Le Blog d'AREMANE

Lu dans l'Humanité:Des chercheurs ont réussi à remplacer des neurones défectueux, à l’origine de le maladie de parkinson, par des cellules souches saines.

Bonjour, C'est la rentrée, même pour ceux qui ne sont pas sortis...Loi des saisons.

Ce blog, laissé un peu en sommeil estival, va donc revivre, pour se faire l'écho des progrès réalisés dans la recherche sur les maladies neurodégénératives et des activités d'une association discrète mais active:AREMANE.  N'hésitez pas à nous contacter. Et n'oubliez pas que pour les maladies qui nous préoccupent, l'espoir est d'abord dans les laboratoires. Il faut soutenir la recherche pour que les chercheurs ...trouvent!

Bonne rentrée à toutes et à tous. Merci de visiter régulièrement ce site. 

Une alimentation riche en vitamine E pourrait être un élément de protection contre la maladie de Parkinson, selon un article paru dans la revue médicale The Lancet Neurology de jeudi.

Le passage en revue de huit études cherchant à déterminer si les vitamines C et E et le bêta carotène avaient un impact sur les chances de développement de la maladie ont montré que la prise modérée de vitamine E abaissait le risque.

"Nos données suggèrent que les régimes riches en vitamine E protègent contre le développement de la maladie de Parkinson", déclare le Dr Mayhar Etminan, de l'hôpital Royal Victoria de Québec, au Canada, dans l'article du Lancet Neurology.

En revanche, ni la vitamine C ni le bêta carotène ne semblent avoir d'effet protecteur contre cette maladie neurodégénérative qui atteint progressivement le cerveau.

Les scientifiques, qui ont examiné des études entre 1966 et mars 2005, estiment toutefois que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer leurs conclusions.

La maladie de Parkinson, irréversible, affecte 1% des personnes de plus de 65 ans dans le monde. Aux Etats-Unis, au moins 500.000 personnes en sont atteintes, parmi lesquelles l'acteur Michael J Fox et l'ancien boxeur Mohammed Ali.

La vitamine E est un antioxydant qui protège les cellules. On la trouve entre autres dans les légumes verts et notamment dans les épinards.(d'après Reuters)

Le 20 avril 2005, les sept majeures organisations européennes de recherche, réunies au sein de l’organisation EIROforum, ont présenté à Bruxelles les idées clés concernant leur contribution au développement d’une société basée sur la connaissance sous forme d’un document intitulé "Vers une Europe de la connaissance et de l’innovation".
Monsieur François Biltgen, ministre de la Culture, de l'Enseignement supérieur et de la Recherche du Luxembourg, et président en exercice du Conseil "Compétitivité" de l’Union européenne, ainsi que Monsieur Janez Potocnik, commissaire européen en charge de la Science et de la Recherche, ont assisté à cette présentation.

Les organisations partenaires de l’EIROforum opèrent plusieurs des plus importantes infrastructures de recherche du monde entier et détiennent une excellente expertise en recherche de base et en recherche appliquée. Il a été rappelé à l’occasion de cette présentation que l’EIROforum a un rôle tout à fait fondamental à jouer au niveau de la collaboration avec les institutions de l’Union européenne en vue de la réalisation de l’Espace européen de la recherche.

Dans son allocution, François Biltgen a confirmé que "l’établissement de l’EIROforum en tant que plate-forme de collaboration entre plusieurs organisations intergouvernementales majeures du domaine de la recherche scientifique représente un exemple concret de la dynamique qui a déjà été créée par le concept de l’Espace européen de la recherche". Tout en rappelant que les États-Unis devancent encore largement l’Europe, notamment sur le plan des investissements privés en faveur de la recherche et du développement, le ministre a rappelé que le futur 7e programme-cadre de la Communauté européenne pour des activités de recherche, de développement technologique et de démonstration (2007-2013) devra contribuer à poser les conditions-cadres permettant à l’Europe de devenir une vraie économie compétitive basée sur la connaissance.

L’EIROforum rassemble les organisations suivantes: Organisation européenne pour la recherche nucléaire (CERN); Accord européen sur le développement de la fusion (EFDA); Laboratoire européen de biologie moléculaire (EMBL); Agence spatiale européenne (ESA); Observatoire européen du Sud (ESO); Installation européenne de rayonnement synchrotron (ESRF) et Institut Laue-Langevin (ILL).

Presentation



In spite of tremendous efforts made in the last decades, the causes of ALS remain obscure to biomedical sciences. Recent evidence indicates that ALS is a non-cell autonomous disease with the involvement of other cell types than motor neurons. Moreover, non-neural cells might also play a role in ALS. It is high time to learn about ALS as a system disease, beyond the simple affection of motor neurons.


The Symposium is focused on the understanding of ALS pathogenesis. Such a broader and interdisciplinary focus has been chosen considering the major advances in this field during the last few years and the need of integration. The subject is timely because new emerging therapeutical approaches could be proposed as a result of the bridges that can be established between basic and clinical research. The meeting is intended to create a dialog among reseachers from Europe and North America with ALS groups working in Latin America, to facilitate productive interactions and develop collaborative research projects.

- A major goal of this symposium is to discuss the biological basis of ALS, viewed as a complex system disease.

- The meeting is designed to promote cooperative interactions between clinical and basic scientists doing cutting edge research in ALS and related neuromuscular diseases.


- A further goal is to bring together experts from different but related fields to exchange their advances.


- This symposium is proposed as the satellite activity of the Latin American School of Neuroscience (IBRO), which will allow to disseminate this knowledge among advanced students attending the meeting. The proceeding of the symposium will be further disseminated through printed publication of the lectures and poster abstracts.

The meeting will be held in the Hotel Casapueblo, one famous site built on the top of the Punta Ballena. The building is art itself, enabling visitors to enjoy the sea view and the magnificent sunsets. Called by the artist "the best corner of the world", the hotel has rooms with terraces overlooking the sea and, at the same time, all the modern facilities necessary to support a small conference according to international standards. CasaPueblo is close to Punta del Este’s commercial area and only 50 minutes driving from Montevideo International Airport.

Neuroscience has developed as one of the higher impact areas in many countries of South America. It has thus been possible to generate a “critical mass” of investigators in neurosciences, an essential condition to be able to host a meeting such as the one being proposed. There is a need for South American neuroscientists to build a solid bridge between basic neurosciences and clinical neurology. Furthermore, they have strengthened frontier research and Ph.D./M.D. training programs to benefit both medical teaching and higher education in biological sciences.

Pour tous renseignements>>

Vingt-cinq chercheurs, médecins et étudiants participent à l’ activité du laboratoire.
L’ objectif administratif pour notre laboratoire, était d’ être inséré dans l’ effectif des laboratoires agréés par l’ INSERM.
Cela sera chose faite au premier janvier 2005 . Ceci est un « plus » pour la reconnaissance du laboratoire en tant qu’ unité de recherche dans le domaine médical.

Quelques nouveautés concernant les personnes figurant à l’organigramme du laboratoire:
- La nomination d’André MULLER, (également vice-Président de l’ Association) en qualité de Professeur des Universités - Praticien Hospitalier
- Un chercheur INSERM a été intégré à l’équipe du laboratoire
- Deux chercheurs ont obtenu leur Habilitation à Diriger des Recherches (HDR)
- Trois bourses de thèse ont été attribuées
- Une bourse attribuée pour un « post doctorant ».
Enfin il faut noter que le docteur Luc DUPUIS a obtenu un prix de thèse, récompensant la qualité de ses travaux dans le domaine de la Sclérose Latérale Amyptrophique (SLA).

Ceci met en valeur la qualité des membres de l’ équipe du labo ; je les félicite et m’ en félicite.




L’ INFORMATION ET LA DIFFUSION DES CONNAISSANCES

Le travail d’ une équipe de chercheurs se vérifie notoirement par, les publications scientifiques qui paraissent dans les revues scientifiques spécialisées et par les brevets déposés.
Au cours des dix-huit derniers mois, le laboratoire EA 3433 a publié plus d’ une quinzaine d’ articles concernant les résultats des travaux de recherche effectués .
Autre moyen d’ information de la communauté scientifique :l’ organisation et la participation à des congrès.
Au cours des 12 derniers mois le Laboratoire a été co-organisateur de 2 congrès l’ un concernant la SLA en mai 2004 à Strasbourg, l’ autre portait sur la maladie d’ Alzheimer à Bâle en décembre 2003.
Chacune de ces manifestations a réuni entre 50 et 80 chercheurs. AREMANE figurait parmi les organismes participant à la préparation de ces manifestations.

De même, avec le soutien d’ AREMANE, le laboratoire est co-organisateur d’ un congrès de 4 jours qui se tiendra au printemps 2005 en Uruguay. Une cinquantaine de chercheurs, les plus représentatifs dans le domaine des recherches concernant la SLA, seront présents.
D’ores et déjà une revue scientifique spécialisée (Neurodegenerative disease) a accepté de publier un numéro spécial des communications qui seront faites à l’ occasion de ce congrès.
40 000 Euros sont à trouver pour l’ organisation de cette manifestation.

Plus près de nous, en juin dernier, à l’ attention du grand public, le quotidien régional « Les Dernières Nouvelles d’ Alsace » m’ a interviewé. Le thème de cet entretien concernait une orientation nouvelle des recherches conduites sur les origines de la SLA.

Voilà ce que je souhaitais dire concernant l’ information que celle-ci soit destinée à la communauté scientifique ou au grand public.


LA RECHERCHE ET LA VALORISATION DES CONNAISSANCES
Dans l’ année écoulée le laboratoire a déposé 2 brevets.

Une particularité de notre laboratoire à laquelle nous sommes particulièrement attachés est l’ importance que nous donnons à la synergie qui doit exister entre recherche fondamentale et recherche clinique.

Ainsi, en ce qui concerne la recherche clinique nous travaillons en permanence avec des unités spécialisées du CHU de Strasbourg et le centre de neurobiologie de La Pitié Salpêtrière à Paris.

Les 2 brevets que nous avons déposés récemment, concernent l’ un le diagnostic de la SLA l’autre la recherche de cibles thérapeutiques.
Jusqu’ à présent tous les essais thérapeutiques conduits par les entreprises pharmaceutiques ont échoué. Les travaux de notre laboratoire ont permis de partir sur des pistes nouvelles qui seront exploitées dans les années à venir.
Ces recherches coûtent cher mais rencontrent l’ intérêt des financeurs, en particulier locaux ( Biovalley par exemple dans la zone du Rhin moyen).
Pour aller plus loin dans la concrétisation clinique de ces travaux de recherche, des partenariats visant la valorisation sont prévus avec l’ INSERM et l’ Université Louis Pasteur de Strasbourg.

Si à propos de la SLA on peut espérer des avancées dans les années à venir, il n’ en est pas de même en ce qui concerne la maladie d’ ALZHEIMER.
L’ état de la situation est critique. Le nombre des malades ne cesse de progresser (actuellement plus de 800.000 en France) et la maladie reste incurable.
L’ objectif du laboratoire est de s’impliquer plus fortement dans ce domaine de recherche en collaboration avec les praticiens hospitaliers.
A l’image des travaux déjà effectués sur la SLA, les objectifs visent en premier lieu à développer des outils diagnostiques. Dans ce contexte AREMANE soutient activement la mise en place de réseaux avec d’ autres associations et la recherche de financeurs publics et privés.

Si besoin en était, ce qui vient d’ être dit montre que l’ esprit dans lequel nous travaillons c’est tout simplement, d’ avoir en permanence le souci du malade.


J.P. LOEFFLER

Les organisations de chercheurs, déçues de leurs dernières discussions avec le gouvernement sur l'élaboration de la future loi d'orientation et de programmation pour la Recherche et l'Innovation, ont appelé mercredi dans un communiqué à une nouvelle journée d'actions le 9 mars.

"Au vu de ces discussions, il apparaît clairement que le texte du projet (...) rendu public en janvier, et qualifié de +brouillon+" par le ministre délégué à la Recherche François d'Aubert, "reste entièrement d'actualité pour le gouvernement", estiment-elles dans ce texte.

Le projet tel qu'élaboré par le ministère, ont-elles dénoncé, est "en totale contradiction avec les conclusions des Etats généraux de la recherche (de novembre à Grenoble) et avec les besoins de la société".

"Pour marquer leur détermination", ces organisations "appellent à préparer dès maintenant une journée d'action d'ampleur nationale" dans toutes les régions.

Parmi les signataires figurent notamment le mouvement "Sauvons la Recherche", à l'origine de la grogne des chercheurs, l'UNEF, le SNCS-FSU, SNESUP-FSU et le SNTRS-CGT.

Cette journée aura lieu à la veille des actions interprofessionnelles pour la défense de l'emploi, des salaires et des 35 heures, prévues le 10 mars.

Nous appelons tous nos concitoyens, scientifiques ou non, à signer cet appel
(pour signer, voir sur http://recherche-en-danger.apinc.org/petition2005.php)

Le mouvement des personnels de la recherche et de l'enseignement supérieur, grâce au soutien de leurs concitoyens, et face à des mesures qui mettaient en péril le système de recherche français, a obtenu en 2004 des succès importants. Un travail d'élaboration collective considérable a ensuite conduit à un document de synthèse des propositions de réformes du système de recherche en France. Il a été remis au gouvernement en novembre 2004 en vue de la préparation d'une Loi d'Orientation et de Programmation (LOP). La qualité de ce document a été reconnue par tous, y compris par le gouvernement. Or le projet de loi sur la recherche dont nous avons eu connaissance en janvier 2005, malgré un réel effort financier, constitue un retour en arrière inacceptable, compromettant une fois encore l'avenir du système public de recherche.

Il serait désastreux d'asservir la recherche à des intérêts immédiats ou particuliers

La recherche possède une logique propre dont les objectifs ne se réduisent pas à ses impacts à court terme sur la vie socio-économique d'un pays. Elle doit être conduite indépendamment des intérêts particuliers, ou de la rentabilité financière : c'est un devoir à l'égard de nos concitoyens. La recherche fondamentale multidisciplinaire contribue à un enrichissement permanent de notre compréhension du monde, qui éclaire nos choix sur le long terme, et peut provoquer de réelles ruptures technologiques le plus souvent imprédictibles. Il ne s'agit pas de nier l'existence d'un lien entre innovation et recherche fondamentale, mais d'assurer les conditions d'exercice des activités de recherche qui permettent à l'ensemble de la société d'accéder aux fruits de ces activités et de décider collectivement de leurs utilisations. Il est inacceptable de détourner les deniers publics en faisant du service public de recherche un prestataire de service pour le secteur de recherche privée : les efforts en faveur de l'innovation et donc de la politique industrielle ne doivent pas être comptabilisés au chapitre de la recherche. Aucun pays au monde n'a adopté un tel modèle qui ne conduit qu'au gaspillage et à des effets d'aubaine. L'actuel projet de loi est marqué de l'idéologie absurde qui a puissamment contribué à déclencher la crise de 2004.

L'évaluation de la recherche c'est la responsabilité des chercheurs

Il faut un partage clair des responsabilités. Les grands choix politiques en matière de recherche doivent être effectués évidemment par la représentation nationale. Pour agir en connaissance de cause, celle-ci doit prendre avis d'un conseil formé de scientifiques dont une majorité doit être proposée par leur communauté elle-même. Dans le projet de loi, les instances d'orientation, d'évaluation ou de décision sont essentiellement, voire exclusivement, composées de personnes nommées par le ministre. Une réforme efficace des critères et procédures d'évaluation de leur activité ne peut se faire qu'avec les chercheurs, pas contre eux !

Les organismes de recherche et les universités doivent avoir
leur propre politique scientifique et en être responsables

Les Etats Généraux de la Recherche proposaient de refonder le partenariat entre organismes de recherche et universités et de leur redonner les moyens de mener une véritable politique scientifique. Cette volonté devait se concrétiser par une augmentation forte des crédits de base affectés aux organismes et aux universités, distribués sur la base d'une évaluation-contractualisation rigoureuse, distinguant la qualité et la créativité hors de tout pilotage. Or dans le projet de LOP, tous les nouveaux moyens seraient accaparés par une Agence Nationale de la Recherche (ANR) étroitement pilotée et dont les grandes orientations seraient couplées aux applications industrielles, et déconnectées de la politique des établissements de recherche. Le poids considérable donné à l'ANR (multiplication par 6 en 5 ans des crédits équivalents actuellement gérés par le ministère) est une aberration : il priverait définitivement les établissements de recherche de toute possibilité de mener une réelle politique scientifique. Les secteurs jugés sans rentabilité immédiate (depuis des pans entiers des Sciences Humaines et Sociales jusqu'aux Mathématiques) seraient rapidement condamnés.

Nous proposions un ensemble de mesures pour améliorer l'articulation entre élaboration et transmission des connaissances. L'essentiel de ces mesures est ignoré ou détourné. Ce lien fondamental doit être réaffirmé par la création d'un ministère de la Recherche, l'Enseignement Supérieur et la Technologie. Nous proposions d'associer localement, dans des structures multidisciplinaires (les Pôles de Recherche et d'Enseignement Supérieur, PRES), les différents partenaires de l'enseignement supérieur et de la recherche publique et privée. Outils d'aménagement du territoire, ils devaient permettre d'optimiser les projets de recherche et l'offre de formation dans toutes les disciplines, de faciliter les conditions d'exercice de la recherche des enseignants-chercheurs, de servir d'interlocuteur aux acteurs économiques et sociaux souhaitant nouer des collaborations avec des laboratoires de recherche publique. Les PRES prévus par la LOP deviennent très restrictifs, et visent à concentrer les moyens dans quelques centres et thèmes très finalisés, en démembrant les universités, avec une gestion de droit privé et un exécutif nommé par le ministre.

Pour aller de l'avant il faut créer des emplois à la mesure des enjeux.

L'accroissement d'emplois statutaires proposé par le gouvernement correspond environ à un quart de ce qui est nécessaire. Implicitement, les autres emplois à venir, qui viendront en soutien aux projets retenus par l'ANR, seront des CDD. Pense-t-on pouvoir employer des chercheurs, ingénieurs et techniciens expérimentés et obtenir d'eux l'engagement nécessaire à la compétition internationale en faisant d'eux des intérimaires à des niveaux de rémunération bien inférieurs à ceux des autres pays industrialisés ou du secteur privé ? Il est vital de pouvoir attirer des jeunes vers des carrières de recherche et d'enseignement supérieur. Le projet de loi les en éloignera. Ce projet fait l'impasse sur le problème de fond : comment intégrer durablement au système de recherche ou au secteur économique français les générations de jeunes docteurs ? Si le gouvernement se préoccupe réellement de la recherche industrielle, il doit faire des propositions pour que les jeunes docteurs aient leur place dans les entreprises.

Le gouvernement veut appliquer sa recette miracle : diminuer partout le nombre de fonctionnaires. C'est incompatible avec les objectifs qu'il s'est lui même fixé. Si nous voulons former des jeunes à l'université et avoir une recherche compétitive au niveau international, il va nous falloir rattraper le retard notamment en matière d'emploi scientifique et d'enseignement. Les décharges d'enseignement pour les enseignants-chercheurs, accordées sur la base de leur projet de recherche, sont indispensables pour les placer dans les mêmes conditions de travail que leurs homologues européens, afin d'éviter un désengagement parfois irréversible de leur activité de recherche.

Le gouvernement doit revoir sa copie

Le projet de LOP le reconnaît : une augmentation annuelle d'un milliard d'euros pour la recherche par an durant 5 ans est possible. Précisons que ceci ne constitue que la moitié de l'effort supplémentaire nécessaire pour atteindre les 3% promis pour le budget de la recherche en 2010. Cette augmentation d'un milliard d'euros par an est nécessaire pour la recherche publique si l'on veut que la France reste l'une des nations qui créent les connaissances nouvelles, celles du monde de demain. Cet investissement ne doit pas être détourné. Le soutien public à l'innovation dans les entreprises ne peut se faire aux dépens du soutien à la recherche fondamentale sans laquelle il n'y aurait pas d'innovation !

Nous demandons solennellement qu'un nouveau projet de loi soit élaboré, qui reprenne les recommandations et la programmation budgétaire faites par la communauté scientifique dans le texte des Etats Généraux de la Recherche.

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François Coulier, mél: coulier at marseille dot inserm dot fr
La Recherche Publique est toujours en danger!
Sauvons la Recherche!!
http://recherche-en-danger.apinc.org/

Halte à la fatalité de la mort neuronnale:

« Neurones, Neurones ! »

Comme une bougie… La vie est une lumière qui finit par s’éteindre. La mort se grave naturellement dans la vie. La fin comme destin. L’achèvement comme accomplissement. « L’éternité, c’est long…surtout vers la fin », redirait Woody Allen.

L’immortalité n’est qu’un rêve. Inaccessible. Rien ni personne n’arrêtera la « Grande Faucheuse ». D’ailleurs, c’est la conscience même de sa finitude qui rend l’être humain actif, créatif, producteur et reproducteur. Et fait de « l’homo sapiens-sapiens », comme dit Albert Jacquard, un être culturel.
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Mais la « mort neuronale », ce n’est pas la mort née de la vie, le dernier sommeil de l’existence, la finitude assumée comme finalité en pleine sérénité : c’est la mort dans la vie. La vie rongée par la mort. La vie comme supplice mortel. La mort avant la mort...L’agonie, lente, pesante. Inexorable. La descente aux enfers. Avec l’œil de Caïn…devant la tombe.

Dans ce terrible face à face avec l’Abîme, ce n’est plus l’être humain qui regarde l’abîme. C’est l’Abîme qui regarde l’humain s’abîmer, s’autodétruire, se vider de sa vitalité, perdre sa dignité. Se dé-culturer. Se dé-personnaliser.



Dégénérescence.
Le mot use, ronge, torture. Anéantit.

Dé-gé-né-res-cen-ce…
Le mot pleure. Avec des larmes de sang. Comme démence, décadence, évanescence.

Déliquescence.
Il crie. Comme absence, souffrance, inconsistance. Désespérance.
Il écartèle, empoisonne, oppresse, assomme, étouffe, asphyxie, broie. Il enterre les « encore vivants » dans les sables mouvants des « déjà morts » ou dans les bétonneuses des « fins honteuses ». Tombeau pour le cerveau : les neurones tissent le linceul.
La forme se transforme, se déforme. Jusqu’à l’informe.
La figure se défigure.
L’être devient non-être.
Sans autonomie, donc sans liberté, l’humain perd son humanité. Prisonnier de son propre corps, avec l’esprit gangrené ou vidé, dé-spiritualisé, comme transformé en geôlier. L’identification ? Un perte d’identité. Lente et douloureuse. Une pulvérisation, une pétrification, une putréfaction. Décomposition. Négation.


Qui mieux que Jean Remlinger, dans une filiation artistique reconnue d’un Francis Bacon et d’autres maîtres de la représentation du non-présentable, pouvait illustrer ce guide des maladies mystérieuses ?

Dans ses dessins, ses toiles, ses aquarelles, l’artiste dépeint ces moments où du corps, l’humain s’échappe, s’absente, s’enfuit, s’évanouit vers un Ailleurs qui n’est pas l’Au-delà mais le Chaos, le Néant.

Merci à lui d’avoir mis son talent au service de la cause que ce guide prétend servir ! Les Droits de l’homme, les beaux et grands principes de « l’égale dignité », les valeurs humanistes ou, mieux encore, personnalistes, qui nourrissent tant de discours ne valent rien si les maladies dites pudiquement « neuro-dégénératives » restent perçues comme une fatalité, si la mort dite « neuronale » demeure un « mystère insondable », si la résignation nous entraîne à accepter l’inacceptable.

La dégénérescence n’est pas une fatalité.

Cette dépersonnalisation pathologique peut frapper tout le monde, à tout âge, chacune et chacun, quelles que soient les conditions de vie, les niveaux d’éducation, les modes d’existence. Elle peut et doit être maîtrisée et vaincue.

A quoi bon accroître sans cesse « l’espérance de vie », si c’est pour que tant de vies se terminent dans la désespérance?



Les Droits de l’Homme commencent à la naissance par les principes, trop rarement respectés, de « l’égalité des chances » et de « l’égale dignité ». Ils doivent finir par le droit de mourir en pleine dignité, en totale sérénité. En pleine humanité.

Ce guide des maladies neuro-dégénératives se veut accessible et pratique. Pédagogique et ludique. Sérieux et agréable. Savoir n’est pas qu’un droit. C’est un impératif, personnel et citoyen. Il faut savoir pour comprendre. Savoir pour détecter. Savoir pour anticiper. Savoir pour accompagner. Savoir pour soigner ou pour atténuer les souffrances. Savoir pour que la question-clef des crépuscules sans promesse d’aube, « comment mourir ? », n’ait pas la torture pour seule réponse.

« Comment mourir ? » : la question doit, autant que faire se peut, s’inscrire naturellement, sereinement, dans le droit fil de l’interrogation existentielle majeure : « comment vivre ? »…

Plus encore que face à d’autres maladies, « guérir, c’est prévenir ». La thérapie dépend du diagnostic. De sa qualité et de sa rapidité. Cela concerne directement les malades d’aujourd’hui et de demain… et leurs entourages, donc tout le monde.

L’espoir est dans les laboratoires. Les centres de recherches spécialisés dans les mystères de ces phénomènes aliénants doivent disposer des moyens de leurs ambitions. Pour remplir leur mission et relever les défis qui ne concernent pas seulement la société en général, mais chacune et chacun en particulier, ils doivent disposer de vraies armes de combat. Financièrement, matériellement et intellectuellement. Au-delà de la bigoterie du charitable ou du caritatif qui donne bonne conscience à vil prix et des mirages du scientisme qui dénature la science. Avec la force du cœur et la puissance de l’esprit.

AREMANE a été crée pour que les expressions « maladies neuro-dégénératives », « mort neuronale », « dégénérescence cellulaire » ne fassent plus peur. Par leur laideur. Par les réalités qu’elles recouvrent, les tragédies qu’elles impliquent, les douleurs qu’elles sous-entendent. Et le non-avenir, l’anti-destin, qu’elles promettent.
Merci de suivre le guide: cet abécédaire commence, bien sûr, par la plus belle des lettres : A, comme Amour, Amitié, Ame… Tout ce qui peut transcender les limites de la recherche et de la médecine…Tout ce qui donne tout son sens à la vie.
A, malheureusement, c’est aussi Alzheimer, une de ces maladies qui n’arrivent pas qu’aux autres et qu’il faut réussir à juguler.

Daniel RIOT

Projet d’édition
pour 2005-2006


Neurones,
Neurones !
Ces maux qui n’arrivent
pas qu’aux autres…

Les maladies neuro-dégénératives de A à Z

De A comme Alzheimer à Z comme…Zozoter en passant par N comme Nutrition, P comme Parkinson ou Pick sans oublier, bien sûr, V comme Vieillesse: en 26 lettres et en plus de 400 noms : tout ce qu’il faut savoir (ce que l’on peut savoir), sur les maladies neuro-dégénératives, ces maux qui font de plus en plus de ravages et qui n’arrivent pas qu’aux autres…Halte à la fatalité de la dégénérescence !

En termes simples, accessibles à large public non spécialisé voire non initié, des scientifiques et des médecins, avec la collaboration d’un journaliste, présentent un guide sur l’état des recherches récentes, en cours et à venir, les diagnostics, la prévention et la guérison des …. maladies neuro-dégénératives.

Des explications scientifiques : pourquoi la dégénérescence précoce des cellules ? Y a-t-il un déterminisme génétique ? Quelles sont les maladies héréditaires ?

Des informations sur les grands chantiers de la recherche en France , en Europe et dans le monde. Les grands et les petits laboratoires, les programmes, les défis à relever

Des conseils pratiques : quelle hygiène de vie pour ralentir la mort cellulaire ? Quels sont les vrais et les faux médicaments miracles ?

Un répertoire d’adresses utiles : associations, labo spécialisés, sites Internet à fréquenter.

Des entrées de lecture multiples. Par thèmes : six sections. Par mots. Par code couleur.

Un guide utile et pratique

Ce guide de poche, utile, informatif et pratique, sera un ouvrage collectif, rédigé sous la direction de Gabriel Micheletti par Jean-Philippe Loeffler, André Muller, Yves Larmet, François Sellal, Béatrice Lannes, Luc Dupuis. Des chercheurs, médecins, enseignants, praticiens hospitaliers. Des talents complémentaires au service de la recherche dans le souci éthique du respect de la personne.
Des jeux et des tests sont proposés par Bernard Croisile, neurologue de l’Université de Grenoble
Des conseils pratiques et des adresses utiles sont sélectionnés par Bernard René
Préface et post-face par de grandes signatures : Albert JACQUARD (à confirmer)
Iconographie : Jean REMLINGER
Les béquilles des maux : «l’art comme anti-destin », selon la formule d’André Malraux.
Jean REMLINGER, est un peintre alsacien de réputation internationale qui se situe dans la lignée de Francis Bacon et qui consacre toute son œuvre à des études sur le corps et l’esprit, sur ces moments, où « du corps, l’humain s’échappe », où la personne humaine devient prisonnière d’univers concentrationnaires, en étant parfois son propre geôlier
Coordination rédactionnelle : Daniel RIOT
Journaliste, ancien éditorialiste des DNA, directeur de la rédaction européenne de France 3, chroniqueur à « La Quinzaine européenne », essayiste, conférencier, président d’AREMANE
Editeur : AREMANE
Parution : 2004 ou 2005
Pagination : 192 pages, papier Périgord mat 90 grammes. Tout quadri. Couvertures 150 grammes, dos collé, avec rabats et marque-pages (personnalisables) de 150 grammes
Diffusion : l’objectif se situe à un million d’exemplaires distribués dans les cabinets médicaux, les cliniques et les hôpitaux, les pharmacies, les caisses primaires de sécurité sociale, les mairies, des hyper-marchés, dans des réseaux de stations-services, etc… en fonction des partenariats qui seront conclus.
Une version plus modeste sera étudiée en cas de difficulté de financement et de lancement.

Un outil de communication performant

On peut soutenir une cause en valorisant sa propre image. Par sa diffusion, sa qualité, l’intérêt de son contenu, l’importance des ses messages, le guide d’AREMANE, « Neurones, Neurones ! », s’annonce comme un support très performant, un excellent outil de communication et valorisation d’image.

·Il est clair que ce livre est destiné à être feuilleté, lu, conservé, repris et consulté à plusieurs reprises et par plusieurs personnes, dans tous les milieux.
·Un million de livres diffusés, c’est la garantie d’au moins six millions de lecteurs.
·Ses entrées diverses et sa lisibilité faciliteront des prises en mains multiples.
·Sa qualité d’écriture, d’iconographie et d’impression sont des garanties de durabilité.
·Sa nature même peut engendrer une diffusion soit ponctuelle soit inscrite dans la durée.
·La démarche citoyenne qui l’inspire est une source de valorisation pour les laboratoires, les entreprises, les marques qui voudront « en être « et « y être ».
·Nul besoin d’insister sur le fait que les maladies qui font l’objet de ce livre concernent de plus en plus de gens, pour ne pas dire tout le monde : 800 000 personnes atteintes de la maladie d’Alhzeimer recensées en France !
·Ce type ne guide n’existe pas : il répond à un vrai besoin. Il est incontestablement d’intérêt général et d’utilité publique.

Les partenariats (publics et privés) proposés ont deux faces : des annonces publicitaires et des achats groupés de livres pour libre diffusion personnalisée.
¨ Les couvertures avec leurs rabats et 52 pages d’espace publicitaire attendent vos messages.
¨ Des éditions personnalisées peuvent être étudiées.
¨ Des marques pages « à vos couleurs » peuvent être imprimés.
¨ Du matériel promotionnel peut être fourni avec la diffusion du livre.
¨ Des opérations promotionnelles, de type « communication événementielle » peuvent être mise sur pieds.

Cette initiative vous semble utile. Aidez-nous!
Toutes vos suggestions et propositions sont les bienvenues

Publicitaires de tous les pays, unissez-vous pour stimuler la recherche!




La PUB se creuse
les méninges

A comme Alzheimer, C comme Creutzfeld –Jacob, P comme Pick ou Parkinson, G comme syndrome de l’île de Gam, L comme démence avec corps de Lewy, S comme Sclérose latérale amyotrophique…


La force de l’esprit

Brisons l’alphabet de la mort. Celui des maladies « fatales », des maux dus à la dégénérescence cellulaire, aux fléaux neuro-dégénératifs, à la « mort neuronale »…


Halte à la fatalité !

Les maladies inguérissables n’existent pas : la vie, seule, est mortelle. C’est une « maladie sexuellement transmissible », dit un humoriste « Vivre tue », devrait-on écrire au-dessus de tous les berceaux…


Halte à la résignation !
Les chercheurs doivent avoir les moyens de trouver. Tests de dépistage précoces, sûreté du diagnostics, thérapies adaptées, soins efficaces, confort des malades, campagnes de prévention

Halte à la sclérose sociétale !
La recherche doit disposer de davantage de moyens et les frontières entre les disciplines doivent sauter si l’on veut atténuer les douleurs physiques, les traumatismes moraux, les souffrances affectives et psychologiques.

De l’imagination et des actions !
C’est parce qu’ils soutiennent les buts de l’Association AREMANE que des professionnels alsaciens de la publicité et de la communication lancent l’opération : La « La Pub se creuse les méninges »

Les agences qui participent à l’Opération deviennent membres « partenaires» de l’association (cotisation annuelle de 150 euro) et s’engagent à faciliter la communication externe d’AREMANE :

L’imagination au service de la recherche. La créativité au secours des chercheurs. Toutes les idées valent d’être agitées, avancées et creusées. Toutes les propositions seront soigneusement examinées. Un vrai concours : surpassez-vous !
*contributions graphiques pour des affiches, des cartes postales ou des illustrations de fiches techniques ou de prospectus de sensibilisation du public
*création d’une « mascotte » AREMANE : NEURIX et NEURONIA
suggestions de slogans pour populariser l’action d’AREMANE, susciter des adhésions et des dons, revendiquer un accroissement des crédits pour la recherche en général, et pour la recherche médicale en particulier
*sensibilisation de clients et annonceurs, fournitures de pages de pub dans les publications de l’AREMANE
*contributions à des créations d’événements ou à la gadgetière d’AREMANE
*idées originales pour faire connaître AREMANE et mieux sensibiliser le public à l’impérative nécessité de lutter contre le fléau des maladies neurodégénératives et d’accroître les moyens de la recherche

En échange, chaque agence serait membre du Club des partenaires d’AREMANE, aurait priorité dans les appels d’offres que lancera l’Association, et bénéficierait d’une « com° » de prestataires d’affaires sur toutes les publicités fournies (15 % du CA). Le logo des agences serait mis en relief dans les publications de l’AREMANE et lors des événements promotionnels qui seront organisés.


Pour tout renseignement complémentaire, vous pouvez contacter :
► Daniel RIOT président d’AREMANE :
06 07 31 49 12
courriel : danriot@wanadoo.fr
►Association AREMANE, BP 60 001 67 001 Strasbourg Cédex



La force de l'esprit

La puissance du cœur


La volonté de relever de grands défis

Les artistes invités à
se mobiliser pour AREMANE


Ce n’est pas la canicule qui a tué l’ été 2003. Ce n’est pas le froid qui peut tuer en hiver. C’est l’individualisme. Ce sont les dérives de cet égoïsme de masse qui tuent en toute saison. A quoi bon une espérance de vie qui s’accroît sans cesse si c’est pour finir sa vie sans espérance, dans une tragique agonie et une indigne dégénérescence ?

A comme Alzheimer, C comme Creutzfeld -Jacob, P comme Pick ou Parkinson, G comme syndrome de l’île de Gam, L comme démence avec corps de Lewy, S comme Sclérose latérale amyotrophique…

Brisons l’alphabet des « maladies folles » ou des « maladies fatales », de ces maux dus à la dégénérescence cellulaire, aux fléaux neuro-dégénératifs, aux phénomènes mystérieux de la dégénérescence cellulaire, aux énigmes de la « mort neuronale »

Halte à la fatalité ! Non à la résignation.


L’association AREMANE a été crée pour mieux informer le grand public sur ces maladies mystérieuses qui n’arrivent pas qu’aux autres et qui sont liées à la neuro-dégénérescence, à la « mort neuronale », cette mort avant la mort. Elle a surtout vocation de soutenir un laboratoire installé à la Faculté de Médecine et dépendant de l’Université Louis Pasteur. Dirigée par Jean-Philippe Loeffler, cette équipe multi-disciplinaire concentre ses travaux sur ces mécanismes encore mystérieux. L’espoir est dans les laboratoires, et particulièrement dans celui-là…

Qui, en effet, peut améliorer le diagnostic ? Les chercheurs. Qui peut permettre aux médecins de détecter rapidement et soigner mieux les maladies ? Les chercheurs ? Qui peut mettre au point les molécules et les traitements qui rendront guérissables ou plus supportables ces maladies intolérables ? Les chercheurs. Encore faut-il que les chercheurs aient les moyens de leurs ambitions et des impératives nécessités de la santé publique.

Face à des défis de cette ampleur, l’Art est vraiment cet « anti-destin » dont parlait Malraux. Et les artistes peuvent jouer un rôle spécifique, unique. Pour sensibiliser. Pour traduire l’indicible. Pour aller au-delà des faits et des sensations superficielles. « Montrer, c’est penser ». Et c’est faire réfléchir.

L’association AREMANE fait appel à tous les talents. Aux dessinateurs, aux peintres, aux sculpteurs, aux photographes, aux cinéastes, aux artistes de l’image réelle et virtuelle et du son, aux chanteurs, aux compositeurs, aux musiciens, aux danseurs, aux chorégraphes, aux comédiens, aux écrivains, aux poètes, aux auteurs de BD, aux scénaristes, à toutes celles et à tous ceux qui ont la chance et le mérite de transcender la quotidienneté par leur créativité.

Ecrivez-nous : faites nous des propositions.
Offrez des œuvres déjà réalisées ou inspirez-vous des préoccupations d’AREMANE pour en créer de nouvelles. Sur ces maladies, sur le « papy boom » qui va aggraver les choses, sur les conflits entre générations, sur la recherche.

AREMANE utilisera vos œuvres dans des expositions, dans des publications, dans des ventes aux enchères, dans la diffusion de reproductions, dans les soirées spectacles et les diverses manifestations. AREMANE s’engage évidemment à respecter les artistes et les œuvres Celles-ci seront considérées comme des dons : leur valorisation peut donner lieu à des déductions fiscales. Et elles seront exclusivement utilisées par AREMANE au profit de la recherche.

Parallèlement à cet « appel aux artistes » conscients de l’impérative nécessité citoyenne de faire progresser la recherche fondamentale et médicale,

AREMANE va lancer des concours (dessins, peinture, sculpture, poterie, création d’objets, ,bijouterie , orfêvrerie, photographie, vidéo, textes, poésies, nouvelles, contes reportages…) réservés aux artistes en apprentissage.
AREMANE lance également un appel à la créativité et à la mobilisation auprès des graphistes, des agences de publicité et de communication, des entreprises de production : « La PUB se creuse les méninges »

Pour tout renseignement complémentaire, vous pouvez contacter :
► Daniel RIOT président d’AREMANE, 06 07 31 49 12
courriel : danriot@wanadoo.fr

Association AREMANE : BP 60 001 67 001 Strasbourg Cedex

La force de l’esprit
Nous comptons sur vous. La puissance du cœur

Une liste non exhaustive....

Akiyama H, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Cole GM, Cooper NR, Eikelenboom P, Emmerling M, Fiebich BL, Finch CE, Frautschy S, Griffin WS, Hampel H, Hull M, Landreth G, Lue L, Mrak R, Mackenzie IR, McGeer PL, O'Banion MK, Pachter J, Pasinetti G, Plata-Salaman C, Rogers J, Rydel R, Shen Y, Streit W, Strohmeyer R, Tooyoma I, Van Muiswinkel FL, Veerhuis R, Walker D, Webster S, Wegrzyniak B, Wenk G and T, W.-C. (2000) Inflammation and Alzheimer's disease . Neurobiol Aging., 21, 383-421.
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ETUDE DES MECANISMES
NEURODEGENERATIFS
DANS LA MALADIE D’ALZHEIMER (MA)


A) Protéine Précurseur du peptide b-Amyloïde (APP)
La MA est une affection caractérisée au plan anatomopathologique par la présence de dépôts de substance amyloïde, par une dégénérescence neurofibrillaire (DNF), et par une perte de neurones (Selkoe et al., 1988). Le peptide b-amyloïde (Ab), principal constituant des dépôts, semble avoir un rôle prépondérant dans la mort neuronale. Ce peptide est issu d’une protéine précurseur (Protéine Précurseur du peptide b-Amyloïde ou APP), et diverses mutations dans le gène de l’APP sous-tendent les formes familiales de MA. Si les altérations du métabolisme de la protéine Ab participent à la progression de la MA, l’APP peut par elle-même opérer comme une protéine trans-membranaire de transduction.
Les observations de plusieurs laboratoires, dont le notre, révèlent que la liaison d’un anticorps dirigé contre le segment extracellulaire de l’APP est suffisante pour provoquer la mort neuronale. Les mécanismes qui gouvernent ces évènements restent cependant à préciser. Deux stratégies sont mises en œuvre à cette fin :
- d’une part, l’analyse des voies de transduction connues dans la signalisation dépendante de l’APP. Dans cette logique seront étudiés en détail les rôles de deux familles de gènes impliqués dans la survie et/ou la mort neuronale, à savoir celle de p53 et celle des enzymes d’acétylation/désacétylation. Cette approche sera plus longuement exposée dans le chapitre suivant.
- d’autre part, l’analyse globale du transcriptôme modulé par l’APP. Grâce à l’utilisation de “ puces à ADN ”, nous avons analysé l’expression de 1200 gènes. Les résultats les plus récents révèlent que la voie de transduction de l’APP contrôle différentes catégories fonctionnelles de gènes (FIGURE 2). L’objectif est dès lors : i) de préciser la fonction de ces gènes ; ii) de conforter leur implication par l’étude histologique de prélèvements de tissus humains.
B) APP et neuroinflammation
Une composante neuroinflammatoire est associée à la MA. De nombreuses cytokines dont l’IL1b le TNFb, et MCP1, sont présentes en quantités accrues dans le cerveau des patients atteints de MA (Akiyama H et al., 2000; Griffin WS et al., 1995; Moore MA, 2002; Xia MQ and BT., 1999). Leur site exact de production est mal connu. Nos travaux d’analyse du transcriptôme (FIGURE 2) montrent que, parmi les classes de gènes activés par l’APP, figurent celles de nombreuses cytokines. Ces premiers résultats suggèrent que le neurone est par lui-même à l’origine de tout ou partie de la réponse inflammatoire. L’analyse des voies de signalisation intraneuronale inductrices de cette réponse ainsi que celle des répercussions fonctionnelles de la production de cytokines constituent les thèmes de notre recherche à venir.

ETUDE DES SIGNALISATIONS
DE LA MORT NEURONALE

Dans les diverses pathologies neurodégénératives, telles que la SLA ou la MA, les troubles cognitifs ou moteurs sont déclenchés par des pertes neuronales. Cette mort neuronale est initiée par des composantes génétiques (SOD ou précurseur APP mutés) ou environnementales spécifiques de chaque pathologie. Cependant, ces signaux “ déclencheurs ” spécifiques agissent sur le neurone en régulant des effecteurs communs qui contrôlent la balance mort/survie de la cellule. Un certain nombre de ces mécanismes ont été identifiés et sont effectivement induits dans certaines pathologies neurodégénératives (production d’un stress oxydatif, activation des caspases, clivage de l’ADN, ou activation de c-Jun et des Jun kinases, etc…).
En poursuivant la caractérisation des effecteurs qui sont responsables de la mort du neurone et en analysant comment ceux-ci sont induits par les signaux “ déclencheurs ”, nous améliorerons significativement notre connaissance des pathologies neurodégénératives.
Nos études portent essentiellement sur deux mécanismes de régulation de la balance mort/survie du neurone : D’une part, la famille de protéine de type p53 (p53, p63 et p73) ; d’autre part, les protéines de remodelage de la chromatine (HDAC et CBP).

A) la famille p53 et la mort neuronale :
La famille des protéines de type p53, codés par les trois gènes p53, p63 et p73, joue un rôle important dans la balance mort/survie du neurone (Arrowsmith, 1999; Yang et al., 2002). P53 induit la mort neuronale (Jordan et al., 1997; Slack et al., 1996) et il est activé dans plusieurs modèles cellulaires de mort neuronale (stress excitotoxique, stress oxydatif, stress génétoxique) (Banasiak and Haddad, 1998; Halterman and Federoff, 1999; Sakhi et al., 1994; Trimmer et al., 1996; Uberti et al., 1998) et dans certaines pathologies neurodégénératives (Syndrome d’Angelman, Ischémie, ALS) (Jiang et al., 1998; Martin, 2000). Nous avons nous-même montré que la protéine p53 et certains de ses gènes cibles étaient régulés dans un modèle animal de SLA (Gonzalez de Aguilar et al., 2000b). Le gène p73 code pour plusieurs isoformes dont certaines ont des effets pro-apoptotiques ou pro-différentiateurs (De Laurenzi et al., 2000), et d’autres isoformes ont des effets protecteurs contre la mort neuronale induite par la déprivation en facteurs neurotrophiques (Pozniak et al., 2000). Notre objectif est de caractériser le rôle de ces facteurs de transcription dans la mort neuronale en général, et dans la SLA et la MA en particulier. Cette étude inclut l’identification des relais intracellulaires qui aboutissent à la régulation des protéines de type p53 en réponse à divers stress neurotoxiques et de déterminer comment au niveau génique ces protéines vont provoquer une mort neuronale.

1°) Résultats préliminaires :
Dans le modèle murin de SLA, nous avons montré que p53 et un de ses gènes cibles sont induits au cours de la mise en place de la pathologie (Gonzalez de Aguilar et al ., 2000a). Une analyse plus fine nous a permis de comprendre comment l’activation de p53 avait lieu pour une part. Nos travaux ont montré que la sérine 15 de p53 était phosphorylée lorsque la SOD mutée est exprimée. Ce site situé près du domaine d’activation et d’interaction avec le régulateur négatif MDM2, est une cible de deux kinases, ATM et ATR, ce qui suggère que l’une de ces kinases ou les deux sont induites au cours de la SLA.
Dans la continuité de cette démarche expérimentale, nous avons commencé une analyse plus poussée du rôle des protéines de type p53 dans l’apoptose neuronale et nous avons obtenu des résultats préliminaires très encourageants (FIGURE 3). Ces travaux concernent, d’une part, une analyse fine des mécanismes de régulation des protéines de type p53, et d’autre part, leur impact sur la mort neuronale.

a) Analyse des mécanismes moléculaires contrôlant les protéines p53
Nous avons initié une analyse des mécanismes de régulation de l’activité de protéines de type p53. Nous avons identifié plusieurs complexes de kinases, telles que les cyclin dependent kinases (CDK) ou les calmodulines kinases (CamK), qui phosphorylent et régulent p73 (Gaiddon et al ., 2003). Ces kinases sont soit activées dans plusieurs modèles de mort neuronale (CDK) ou elles sont importantes pour la régulation de l’équilibre mort/apoptose du neurone. Nous caractérisons maintenant plus finement les sites impliqués et nous vérifions si ces sites sont réglés dans les neurones au cours de l’apoptose.
Nous analysons également le rôle des principaux régulateurs des protéines de type p53 dans l’apoptose neuronal. Nous avions déjà montré précédemment que MDM2 avait un effet neuroprotecteur sur le neurone en grains (Trinh et al ., 2001). Nous étendons maintenant cette analyse, d’une part, aux mécanismes intimes de régulation de cette protéine, et d’autre part, au rôle de MDMX, un homologue de MDM2 qui semble avoir un rôle particulièrement important dans le système nerveux central.

b) Analyse fonctionnelle des protéines de type p53 dans le neurone
Nos résultats préliminaires montrent dans deux modèles, les neurones en grains du cervelet et les souris SOD, une réduction de l’expression des isoformes neuroprotectrices de p73. Dans les neurones en grains, une isoforme aux propriétés pro-apoptotique est également induite aux temps précoces. Une analyse fonctionnelle basée sur l’utilisation de vecteurs d’expression suggèrent que les diverses isoformes de p73 contrôlent de manière homéostatique la survie des neurones en grains du cervelet.

2°) Projets :
À partir des résultats obtenus, nous avons dégagé trois lignes directrices complémentaires qui nous permettrons d’aboutir à une meilleure compréhension du rôle des membres de la famille de p53 dans l’apoptose neuronale, en général, et celle associée à la SLA et à la MA en particulier. Ces trois parties consistent, i) à étudier le rôle des membres de la famille p53 dans l’apoptose neuronale, ii) à identifier les mécanismes qui les régulent, et enfin, iii) à caractériser les gènes cibles qui leur permettent de contrôler le destin du neurone.

a) Analyse du rôle des protéines p53 dans la mort neuronale.
Cette première partie est pour l’instant la plus avancée dans le modèle de neurone en grains du cervelet où nous commençons à comprendre l’impact des diverses isoformes de p73 sur la balance mort/survie du neurone. Ces études sont maintenant étendues aux autres modèles cellulaires (neurone du cortex traités avec l’anticorps APP) et animaux (souris SOD mutées). Ces analyses fonctionnelles vont être renforcées, d’une part, par l’utilisation de RNA interférence, et d’autre part, avec la réalisation de souris transgéniques qui expriment des isoformes dominantes négatives pour chacun des membres de la famille (p53, p63 et p73).

b) Caractérisation des régulations des protéines de types p53 et de leur impact sur la mort neuronale.
Nous avons montré en partie le rôle que joue les protéines de type p53 dans la mort neuronale du neurone en grains (p73) et des motoneurones chez la souris SOD mutée. Nous essayons maintenant de caractériser les relais intracellulaires qui permettent aux signaux “ déclencheurs ” spécifiques des pathologies de réguler l’activité des protéines de type p53 qui sont plutôt considérés comme des effecteurs plus généraux de la mort cellulaire. Il nous semble important de connaître les relais existants entre la spécificité d’un signal pathologique précoce et la mise en route d’un programme commun de mort cellulaire plus tardif dans la cascade des évènements qui aboutit à la pathologie neurodégénérative. Ces relais sont des marqueurs et des cibles thérapeutiques plus précoces de la pathologie et ils sont d’autant plus intéressants. Plusieurs projets sont en cours.
· L’analyse du rôle du site thréonine 86 dans la régulation de l’activité de p73 dans l’apoptose neuronale. Nous avons déjà publié que ce site est phosphorylé par la CDK. Nous étudions maintenant la phosphorylation de ce site dans les neurones. Nous testons également si ce site est la cible d’autres kinases (CDK5, p38) importante dans le contrôle de la survie du neurone.
· L’identification du ou des sites de phosphorylation par les calmoduline-kinases sur p73. Nous avons montré que p73 est phosphorylé in vitro par la calmoduline kinase de type 2, une kinase qui a des effets pro-apopototiques dans les neurones. Nous voulons maintenant caractériser les sites de phosphorylation et développer des anticorps phospho-spécifiques contre ces sites de manière à suivre l’évolution de cette phosphorylation dans les modèles d’apoptose neuronales que nous étudions. Nous analyserons également comment cette phosphorylation à un impact sur les fonctions de p73 dans le neurone.
· Analyse de la dégradation des protéines p73. Nous avons montré que les isoformes neuro-protectrices de p73 disparaissent au cours de la mort neuronale dans les neurones en grains. Nous avons commencé à caractériser les mécanismes de cette disparition. Il semble qu’ils impliquent des protéases de type calpaines et caspases, que nous cherchons à identifier plus précisément.
· Analyse du rôle de MDMX et de MDM2 dans l’apoptose neuronale. Ce projet est menée en collaboration avec les Drs Okamoto et Taya (Cancer center, Tokyo, Japan). Nous avons montré que l’expression de MDMX est réduite au cours de l’apoptose de neurone en grain. Nous explorerons maintenant plus en détail le rôle de cette protéine dans l’apoptose neuronale et comment elle est régulée. Nous essayons également de caractériser plus en détail comment MDM2 est régulé dans le neurone en grains. En particulier, nous analysons si cette protéine est phosphorylée par la kinase AKT dans les neurones et regarderons qu’elle est l’importance de cette phosphorylation pour les fonctions neuroprotectrices de MDM2.

c) Identifications des gènes cibles des protéines p53 dans des cellules neuronales.
Les protéines de la famille de p53 sont des facteurs de transcription. Ces protéines ont des effets positifs sur l’expression de certains gènes et des effets négatifs sur d’autres. La situation est d’autant plus complexe que certaines des isoformes de p73 ont des effets opposés les uns aux autres. La capacité de ces facteurs de transcription à réguler certains gènes plutôt que d’autres est la résultante de plusieurs paramètres. Certains sont propres à la protéine donnée (niveau d’expression, modification post-traductionnelle), d’autres dépendent du contexte (types cellulaires, physiologie de la cellule) qui conditionne la présence d’autres facteurs de transcription qui peuvent coopérer ou bloquer les effets des protéines de type p53. Afin de comprendre comment les protéines de type p53 exercent leur fonction dans les neurones, nous avons initié un projet de recherche qui vise à identifier les gènes cible de p73 dans une lignée neuronale. Nous avons choisi les cellules de neuroblatome N2A qui ont la propriété de se différentier en cellule à phénotype neuronal dans diverses conditions de cultures. Ces cellules sont fréquemment utilisées comme un modèle dans l’étude de l’apoptose neuronale. Nous réalisons des lignées stables de N2A où l’expression de deux isoformes de p73 est inductible. À partir de ces lignées, nous identifierons les gènes cibles de p73 dans des conditions contrôles et dans des conditions de mort neuronale en utilisant la technique de micro-arrays d’AffimétrixTM.
Parallèlement à cette approche exhaustive, nous analysons aussi l’expression de gènes cibles des protéines p73 déjà connus et qui ont une signification physiopathologique particulière dans les modèles de mort neuronale que nous étudions.

B) Signalisation moléculaire dans la MA : role des enzymes de remodelage chromatinienne.
Depuis qu'a été posée l'hypothèse de l'existence de similitudes mécanistiques entre l'entrée en mitose d'une cellule qui se croît et l'entrée en apoptose d'une cellule post-mitotique comme le neurone (Freeman et al., 1994; Heintz, 1993; Philpott et al., 1996), de nombreuses études montrent clairement l'existence de l’activation des gènes du cycle cellulaire dans des modèles in vitro ou in vivo, ainsi que dans certaines neuropathologies. L'analyse de cerveaux de patients souffrant de MA a révélé la présence des protéines nécessaires au déroulement du cycle cellulaire comme les cyclines, les kinases dépendantes des cyclines ou leurs inhibiteurs (Busser et al., 1998; Maccioni et al., 2001; McShea et al., 1997; Ogawa et al., 2003; Vincent et al., 1997).
Il est intéressant de noter que l’activation des gènes du cycle cellulaire se retrouve dans certaines pathologies, et notamment dans la maladie d’Alzheimer (Nagy, 2000). Cette tentative d'initiation du cycle dans les neurones serait suivie de leur incapacité à établir les régulations nécessaires aux phases tardives du cycle. L’analyse de cerveaux de patients montre en effet que les taux de plusieurs types de cyclines (B, D et E) et de Cdk4 et Cdc2 augmentent (Busser et al., 1998; McShea et al., 1997; Vincent et al., 1997). A l’inverse, on note une dégradation accrue de l’inhibiteur de cdk p27 dans les neurones présentant des dégénérescences fibrillaires (Ogawa et al., 2003).

Nous nous intéressons aux régulations qu'exerce la balance HDAC et HAT dans les neurones matures et dans les neurones apoptotiques. En effet, une dérégulation sur l'une de ces enzymes ou l'un de leurs co-facteurs pourrait être à la base de la réactivation inappropriée des gènes du cycle cellulaire et/ou de l'activation de gènes pro-apoptotiques au cours des maladies neurodégénératives (FIGURE 4). Un exemple de ce type de dérégulation a été récemment documenté par plusieurs laboratoires, pour la HAT CBP (CREB-binding protein) dans le cas de la maladie de Huntington. En effet, la protéine mutée htt serait capable d’induire une perte de fonction de CBP, soit en bloquant son domaine acetyltransférase (Steffan et al., 2001; Steffan et al., 2000), soit en induisant sa dégradation (Jiang et al., 2003). Dans certains cas, le traitement de drosophile ou de souris par des inhibiteurs de HDACs permet d’améliorer leur viabilité (Hockly et al., 2003; Ryu et al., 2003). L’équilibre entre les activités HDAC et HAT est donc bien une cible potentielle des signalisations neuronales protectrices et apoptotiques. Ceci nous permet d'espérer qu’à terme, ce programme de recherche débouchera sur de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans la maladie d'Alzheimer.
1°) Stratégies expérimentales:

QUESTIONS:
Quels sont les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la perte de CBP dans la signalisation de l'APP et les neurones corticaux? Ces mécanismes sont-ils mis en jeu au cours de la perte neuronale survenant au cours la maladie d'Alzheimer?
L'apoptose neuronale est-elle associée à une perte spécifique de CBP ou plus généralement à une perte d'activité de toutes les HATs cellulaires? Peut-on jouer avec la balance HDAC/HAT pour prévenir la perte neuronale survenant au cours de l'apoptose?

Dans cette partie du projet nous voulons déterminer comment les mutations de l’APP, qui sont des facteurs de sensibilité pour le déclenchement de la maladie d’Alzheimer, exercent leurs effets à l’échelle cellulaire. Nous nous intéressons, plus particulièrement, à l’hypothèse selon laquelle les enzymes régulateurs des niveaux d'acétylation cellulaires sont mis en jeux dans les processus d’apoptose neuronale. Les résultats préliminaires obtenus sur CBP et mettant en évidence une dégradation précoce de cette protéine au cours de l’apoptose neuronale induite par activation de la voie APP (ACL-31, ACL-49) permettent de valider l’hypothèse de l’implication fonctionnelle de la balance HAT/HDAC dans les mécanismes moléculaires de signalisation de l’APP.

La démarche expérimentale consiste à activer l’APP à l’aide de ligands extracellulaires afin d’analyser la/les voie(s) efférente(s)de signalisation. Pour cela, nous avons développé et caractérisé un modèle in vitro, une culture primaire de neurones corticaux de souris, traitée avec un anticorps dirigé contre le domaine extracellulaire N-terminal de l’APP. L’anticorps utilisé (Ab-APP) a été développé au laboratoire: le peptide épitope APP66-81 de souris a été injecté à des poules et les anticorps polyclonaux ainsi générés, purifiés à partir des œufs (IgY) par Covalab (Lyon, France). Les travaux effectués montrent que l’exposition des neurones corticaux à l’Ab-APP induit la mort cellulaire. Cette mort neuronale est précédée par une résorption neuritique et elle est médiée par une voie apoptotique (Mbebi et al., 2002). De plus, ce modèle a permis d’analyser certaines voies de transduction activées par l’APPet de montrer que l’activation de l’APP module négativement les voies neuroprotectrices des protéines kinases dépendantes du calcium et de la calmoduline (CamK de type IV), et plus particulièrement au niveau de la protéine CREB (cyclic AMP-responsive element binding protein) (ACL-31).

a) Mécanismes moléculaires impliqués dans la dégradation de CBP:
Ces mécanismes peuvent impliquer des caspases ou des calpaïnes, qui sont des protéines effectrices typiques des signalisations pro-apoptotiques. Nos travaux effectués dans les Neurones en Grains du Cervelet (NGC) montrent la participation de la caspase-6 dans la dégradation de CBP, ainsi que des calpaïnes. Nos résultats antérieurs montrent que, dans le modèle de neurones corticaux, l’activation par l’APP se répercute plus particulièrement sur les calpaïnes, les caspases n’étant que pas ou peu induites (ACL-31). Il sera intéressant de vérifier si la caspase-6 est finalement induite ou non par la signalisation de l'APP. En effet, la procaspase-6 est détectée dans des cerveaux humains et le fragment actif p10 de la caspase-6 a été mis en évidence dans des cerveaux de patients atteints de la maladie d'Alzheimer (LeBlanc et al., 1999). Ces auteurs montrent également que la caspase-6 est impliquée dans le processing de l'APP et la production de protéine ß-amyloïde (Gervais et al., 1999; LeBlanc et al., 1999).

b) Mesure de l'activité des HAT/HDAC en réponse à la signalisation de l'APP:
L’activité enzymatique des différents enzymes (CBP et HDAC; kits disponibles chez Upstate Biotechnology) sera évaluée en réponse à l’Ab-APP dans les neurones corticaux. Une mesure de l’activité de CBP permettra de confirmer si la baisse des niveaux de CBP observée se traduit effectivement par une baisse de son activité, de façon à déterminer si le site actif de l’enzyme est dégradé.
Des mesures d’activité HAT globale permettront de vérifier si d’autres HATs comme p300 ou P/CAF sont touchées par l’activation de l’APP. Pour cela, nous pourrons également réaliser ensuite des Western blots à l’aide d’anticorps spécifiques, ainsi que des tests d’activité enzymatique après immunoprécipitation avec ces anticorps. Il sera également intéressant de confronter ces résultats avec l'activité d'autres HAT, et notamment de Tip60, qui interagit avec l’APP.
Nous avons commencé à évaluer les niveaux d’HDACs en réponse à l’activation de la voie APP. Les isoformes HDAC 1, 2 et 3 ont pu être mises en évidence par western blot avec un anticorps spécifique (Upstate Biotechnology) et les quantités de ces différentes isoformes d’HDACs ne semblent pas varier en réponse à un traitement par l’Ab-APP (résultats non publiés). Une mesure de l’activité HDAC globale permettra de vérifier s'il existe des modifications sur toutes les isoformes.

c) Effet des différentes mutations de l'APP sur ces signalisations:
L'effet de différentes mutations de l'APP pourra être testé dans ce contexte, en utilisant la dégradation de CBP comme réponse cellulaire. En collaboration avec le laboratoire des Dr. JN Octave et P. Kienlen-Campard (Université de Louvain, Bruxelles), nous projetons de transfecter diverses mutations de l'APP à l'aide d'adénovirus dans les cultures primaires de neurones corticaux ou les NGC, pour en étudier la signalisation, et notamment, les répercussions sur les niveaux de CBP ou d'autres HATs.

d) Effet des inhibiteurs de HDACs:
Dans le cadre des données expérimentales développées ci-dessus et en fonction des résultats obtenus sur les activités HAT/HDAC, nous essayerons de voir si les inhibiteurs de HDAC sont capables de reverser la mort induite par la signalisation de l'APP.

e) Validation dans les pathologies humaines:
Les résultats princeps obtenus dans les cultures primaires de neurones seront vérifiés sur des coupes de cerveaux humains. En collaboration avec le Professeur Bellocq et le Dr. Lannes (Centre anatomopathologie, CHU, Strasbourg), ainsi qu'avec les Dr. Delacourte et L. Buée (INSERM U422, groupe VCDN, Lille), nous avons accès à des cerveaux humains post-mortem de sujets sains ou de patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Ces tissus permettent également de réaliser des marquages immunohistologiques, ainsi que des analyses biochimiques des protéines par western blot dans les différentes zones du cerveau.

Globalement, ce projet de recherche permettra de mieux comprendre les mécanismes moléculaires induits par l’activation de l’APP, ainsi que l'implication des acétylations dans ces signalisations. Un point fort de cette étude est la validation des résultats sur des cerveaux de sujets atteints de la maladie d’Alzheimer. Il nous permet d'espérer qu’à terme, ces études sur de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles (au niveau du contrôle de la balance enzymatique HAT/HDAC cellulaire) dans la maladie d'Alzheimer.

IV) Corrélats anatomo-biologiques et constitution de BANQUES DE TISSUS
En terme d’affections neurodégénératives l’anatomie pathologique reste, à l’heure actuelle, le seul moyen d’affirmer le diagnostic. Les biopsies de tissu nerveux sont un geste invasif, qui n’est jamais envisagé en l’absence de traitement étiologique de l’affection soupçonnée. C’est donc à l’autopsie qu’il faut avoir recours. Etablir un diagnostic positif, même s’il n’est posé qu’après le décès du patient, est essentiel pour au moins deux raisons :
- sur le plan de la recherche fondamentale, la vérification sur tissus humains pathologiques, d’hypothèses issues de la recherche fondamentale (dans des modèles in vitro et dans des modèles animaux) est une étape indispensable à leur validation.
- la mise en place d’essais thérapeutiques avec des molécules à visée étiologique devra obligatoirement vérifier sur des critères neuropathologiques si des sujets ont été inclus à tort, les critères cliniques et paracliniques pouvant être trompeurs.

A) Faisabilité
La pratique de l’autopsie est malheureusement tombée en désuétude presque partout en France, et des voix commencent à s’élever contre les conséquences graves de la perte de cette pratique (Seilhan, 2002). Cependant cette pratique reste relativement courante à Strasbourg, notamment en ce qui concerne les affections neurodégénératives. Cela est dû à l’existence d’un réseau associant des neurologues, des gériatres et des neuropathologistes motivés. La plupart des participants à ce réseau collaborent à ce projet de recherche.
Des cerveaux humains peuvent être obtenus de deux façons : soit lors d’autopsies réalisées dans le cadre de dons à visée scientifique ; soit, le plus souvent, dans le cadre d’autopsies réalisées à des fins diagnostiques, dont les prélèvements pourraient donner lieu à une requalification à visée scientifique.
Nous avons donc le projet de réaliser de façon prospective et dans le cadre législatif actuel, une banque de tissus neuropathologiques. La constitution de cette banque dans les années qui viennent devra se faire en connexion avec le Centre de Ressources Biologiques (CRB), en cours de mise en place aux HUS et seul susceptible d’acquérir des tissus humains selon une procédure d’assurance-qualité qui garantisse le consentement et la sécurité des personnes, la protection de l’environnement et la traçabilité du tissu. Cette stratégie permettrait de fournir pour la recherche des tissus émanant de patients pour lesquels on dispose de données cliniques validées (épidémiologiques, sémiologiques, diagnostiques), avec l’assurance que le prélèvement, la conservation et la distribution répondent à des exigences de qualité et de conformité aux dispositions. Outre la conformité avec la législation en vigueur, la réalisation d’une telle banque permettra de disposer de matériel congelé, ce qui n’est pas le cas actuellement. Le concours des associations de malades concernées sera également recherché.

B) Etude de la SLA humaine
Des travaux antérieurs réalisés au laboratoire ont montré l’implication de gènes de la famille des (RTN) dans la SLA. Les réticulons sont une famille de 4 gènes (RTN1 à RTN4) produisant différents transcrits par épissage alternatif. La plupart de ces gènes sont exprimées dans le système nerveux central, encéphale et moelle épinière.
RTN3 est fortement exprimé dans le système nerveux central adulte et au cours du développement, notamment dans le cortex, l’hippocampe, les noyaux gris centraux, le tronc cérébral et la moelle épinière (Moreira et al., 1999; Oertle et Schwab, 2003).
NOGO-A (RTN4-A) est aussi retrouvé dans l’ensemble du système nerveux central adulte et au cours du développement. Il est exprimé physiologiquement par les oligodendrocytes et quelques populations neuronales (Oertle et Schwab, 2003).
Nous avons montré que RTN3 était réprimé alors que NOGO-A est induit, très précocement dans la moelle épinière de souris SOD1 G86R, montrant ainsi l’implication probable de ces gènes dans la SLA.
Nous évaluerons par immunohistochimie à l’aide d’Ac spécifiques générés dans le laboratoire :
- la localisation cellulaire précise chez le sujet normal des protéines codées par RTN3 et NOGO-A, au besoin à l’aide de doubles marquages permettant une identification précise des cellules exprimant ces protéines.
- l’expression comparative de ces protéines entre des sujets atteints de SLA et des sujets normaux. Différentes structures atteintes dans la SLA ou dans la démence de type maladie du motoneurone (forme de SLA avec démence fronto-temporale) seront ainsi étudiées : la moelle épinière, le tronc cérébral, l’hippocampe, le striatum et le cortex.

C) Etude de la MA humaine

SP1 (specificity protein 1) est le chef de file d’une famille de facteurs de transcription cellulaire comprenant essentiellement SP1, SP3 et SP4. Ces protéines se lient à des GC boxes présentes dans de nombreux promoteurs cellulaires. SP4 serait exprimé essentiellement dans les neurones Les protéines de la famille SP réguleraient l’expression de gènes impliqués notamment dans la régulation du cycle cellulaire et le développement (Suske, 1999). Or, l’expression anormale de marqueurs du cycle cellulaire et la réactivation de voies de transduction du signal normalement actives au cours du développement ont été décrites dans la MA. De plus, les promoteurs des gènes de l’APP et de tau contiennt des GC boxes (Pollwein et al., 1992). Nous avons fait l’hypothèse que les facteurs de transcription de type SP pourraient être impliqués dans la physiopathologie de la MA.
Nous avons ainsi récemment montré par Western Blot une surexpression des facteurs de transcription SP3 et SP4 dans l’hippocampe de sujets atteints de MA. Par immunohistochimie nous avons pu montrer que cette surexpression était présente dans les cellules pyramidales de la corne d’Ammon (CA1) et était colocalisée avec les dégénérescences neurofibrillaires (DNF), l’une des deux lésions caractéristiques de la maladie. Des travaux visant à étudier plus avant cette surexpression dans la MA sont en cours.

Les RTN pourraient également être impliqués dans la MA. Si leurs fonctions physiologiques sont encore loin d’être connues, différents travaux portant notamment sur NOGO-A montrent qu’ils inhibent la croissance neuritique. Leur surexpression à la suite de lésions pourrait expliquer la très mauvaise aptitude du SNC à régénérer en comparaison avec le système nerveux périphérique. En d’autres termes, les RTN sont des facteurs qui inhibent et limitent la plasticité du SNC.
Or, il a été montré au cours de ces dernières années que les DNF qui sont les lésions neuropathologiques les plus corrélées au déficit cognitif, débutent toujours dans le cortex entorhinal et l’hippocampe qui sont normalement les structures les plus plastiques de l’encéphale. A contrario, les DNF apparaissent très tardivement et restent peu intenses dans les structures les moins plastiques que sont les cortex primaires (Braak and Braak, 1997 ; Delacourte et al., 1999). Ce gradient d’atteinte de régions cérébrales, en fonction du degré de la plasticité des structures concernées est spécifique de la MA. Nous faisons donc l’hypothèse d’une surexpression des RTN dans la MA. Afin de vérifier cette hypothèse, nous étudierons par immunohistochimie :
- le niveau d’expression de NOGO-A et RTN3 dans différentes structures cérébrales atteintes de façon séquentielles et différentielles dans la MA.
- nous comparerons ces niveaux d’expressions non seulement à ceux de cerveaux de sujets normaux, mais également à des cerveaux de sujets atteints d’autres types de démence, afin de vérifier la spécificité de l’implication des RTN au cours de la MA.


V) RESUME/CONCLUSION
La recherche qui est menée dans notre unité suit une trajectoire qui, à partir d’études fondamentales (signalisation intracellulaire de la mort neuronale), s’est orientée vers les pathologies neurodégénératives, avec, pour le futur, des objectifs à la fois diagnostiques et thérapeutiques. La pluridisciplinarité, associant chercheurs et cliniciens de terrain investis dans la recherche, nous semble être un gage d’interactions fécondes et de réussite potentielle.

CONTEXTE GENERAL DE LA RECHERCHE

Les affections neurodégénératives regroupent diverses affections dont un grand nombre engendre des tableaux démentiels (maladie d’Alzheimer, démence fronto-temporale, maladie à corps de Lewy diffus, pour les plus fréquentes) et d’autres des troubles plutôt moteurs (sclérose latérale amyotrophique, maladie de Parkinson). Toutes ces affections ont en commun de retentir sur la vie familiale, sociale et professionnelle des patients et d’entraîner une perte d’autonomie dont la prise en charge, en l’absence de traitement spécifique, hors la maladie de Parkinson, nécessite un investissement de la famille et des acteurs de santé.

La maladie d’Alzheimer (MA) est la cause la plus fréquente de démence puisqu’elle est en cause dans environ 50% des cas, ce qui représente plus de 400000 patients en France. Son incidence est de 110000 cas par an, dont les deux tiers concernent des sujets de plus de 80 ans, ce qui laisse, compte tenu du vieillissement de la population, augurer d’une augmentation considérable du nombre de cas à partir de 2010. Il n’existe à ce jour pas de stratégie efficace de prévention de cette affection, dont l’origine, possiblement multifactorielle, reste méconnue. 75% des patients vivent à domicile, ce maintien étant possible grâce à la famille pour laquelle cette prise en charge est éprouvante et coûteuse (2000 à 3000 Euros/mois). Avec le temps, l’entrée en institution est souvent inévitable, et les “déments” représentent 50% des patients accueillis en établissement d’hébergement pour personnes âgées dépendantes.

La MA pose donc un réel problème de santé publique, au point qu’en 2001 le ministre de la santé a proposé un programme en six points (identifier les symptômes, structurer l’accès à un diagnostic de qualité, préserver la dignité des malades, soutenir et informer les patients et leurs familles, améliorer la qualité des structures, favoriser les études et la recherche clinique).

Un pas décisif vers d’éventuels tests diagnostiques précoces et vers des thérapeutiques préventives et/ou curatives sera fait le jour où les mécanismes moléculaires en cause seront connus. Cette connaissance nécessite des recherches cliniques et fondamentales, et impose une étroite collaboration entre cliniciens concernés (gériatres, neurologues, biologistes anatomopathologistes), et chercheurs.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie dégénérative du système nerveux qui atteint les neurones moteurs (motoneurones) du tronc cérébral, de la moelle épinière et du cortex cérébral, et entraîne des paralysies musculaires. Son incidence est de 1,5/100000 par an, et l’on estime que 4500 personnes sont actuellement touchées. La SLA touche le plus souvent des adultes jeunes vers 55 ans. L’évolution peut être rapidement fatale, en moins de deux ans, ou s’étaler, dans les formes à évolution lente, sur plusieurs années. Il existe des formes familiales (10%) et des formes sporadiques.
En l’absence de traitement étiologique “curatif”, la prise en charge repose sur le traitement des symptômes, la rééducation kinésithérapique et orthophonique dont le principe est d'entretenir les fonctions musculaires restantes, et d’adapter des dysfonctions motrices par des appareillages adaptés au handicap. Seul le riluzole qui réduit la neurotoxicité glutamatergique est susceptible de ralentir l’évolution.
En 2002, la SLA a donné lieu à un appel d’offres de la part du ministère de la santé (Circulaire DHOS/O/DGS/SD 5 D/DGAS n° 2002-229 du 17 avril 2002 relative à l'organisation des soins pour la prise en charge des patients souffrant de sclérose latérale amyotrophique) pour la création de centres de référence dont les missions sont: d’améliorer l'accès au diagnostic et accompagner l'annonce ; de réunir et organiser l'interdisciplinarité nécessaire au suivi de ces situations cliniques complexes et continuellement évolutives ; d’assurer le transfert de connaissances et de savoir-faire auprès des acteurs de proximité et la mise en oeuvre des moyens nécessaires sur le lieu de vie ; de participer à la collecte des données et aux programmes de recherche. C’est dire l’intérêt porté à la mise en commun des compétences.
L’étude des mécanismes moléculaires intervenant dans la mort neuronale, aussi bien sur des neurones que sur des souris transgéniques, a permis à notre équipe de montrer d’une part que l’induction précoce de la forme A du gène nogo pouvait constituer un marqueur diagnostique de la maladie, et d’autre part le rôle primordial du métabolisme énergétique musculaire.
Une connaissance plus précise de ces deux affections à évolution lente particulièrement handicapantes pour les sujets atteints nécessite une étroite collaboration entre chercheurs et cliniciens. Ajouter à la classique confrontation anatomo-clinique une composante “ biologique moléculaire ” fera non seulement évoluer la connaissance des mécanismes moléculaires, mais permettra la mise au point de tests diagnostiques précoces, et ouvrira des perspectives thérapeutiques. Cette collaboration est à la base du projet quadriennal puisque des cliniciens (neurologues et gériatres pour le diagnostic et la sélection de patients), et des anatomopathologistes (pour les banques de tissus) sont partie prenante.
Cette démarche s’inscrit dans l’historique de l’équipe de recherche dont les travaux ont toujours été centrés sur les mécanismes de signalisation intraneuronaux. De la connaissance de plus en plus poussée de ces mécanismes est née l’idée qu’ils participent également aux processus de mort neuronale. Cet intérêt pour les mécanismes de neurodégénérescence, soutenu par l’ULP, a conduit à un rapprochement du laboratoire avec la Faculté de Médecine dans le cadre du développement de recherches associant cliniciens et fondamentalistes. Cette orientation est soutenue par le conseil de faculté, et plus particulièrement par le doyen et par le responsable des projets de recherche.

PROGRAMME DE RECHERCHE
Les travaux actuels des membres de l’EA 3433 visent à élucider les mécanismes cellulaires, communs et/ou spécifiques, des maladies neurodégénératives, et en particulier ceux qui sous-tendent la MA et la SLA. Les stades les plus précoces de ces pathologies sont les plus intéressants à analyser, car l’élucidation des mécanismes à ces stades peut faire espérer un débouché thérapeutique, préventif et peut-être curatif, ou tout au moins de stabilisation. Les démarches expérimentales en cours s’adressent à ces deux pathologies, à la fois pour des raisons de santé publique (cf supra), et parce qu’elles relèvent sans doute, au moins en partie, de mécanismes communs. Cependant, pour des raisons didactiques, c’est successivement que pour chacune de ces pathologies seront exposées les modalités d’étude au sein d’un programme de recherche cohérent et intégré qui aborde : i) les mécanismes cellulaires de la mort neuronale ; ii) les mécanismes spécifiques grâce à des modèles in vivo (animaux transgéniques) ; iii) les corrélats anatomo-biologiques grâce à l’analyse de prélèvements post-mortem (tissus nerveux de patients) et/ou de prélèvements biopsiques (muscle dans le cas de la SLA). Puis seront détaillées les recherches fondamentales in vitro obtenues à partir de “ modèles simplifiés ”, et concernant les mécanismes de la mort neuronale et leurs implications dans les maladies neurodégénératives. Enfin l’intérêt des “ banques de tissus ” sera souligné.

I) ETUDE DES MECANISMES PRECOCES DE LA SLA

A) Les mécanismes de la SLA : données du problème

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par une perte sélective des motoneurones du cortex, du tronc cérébral et de la moelle épinière (Hand and Rouleau, 2002). Elle se traduit par une amyotrophie et une paralysie progressive des motricités volontaires, automatiques et réflexes dues à la perte précoce des neurones du système moteur. La majorité des cas de SLA sont des cas sporadiques mais environ 10% des cas sont des formes familiales à transmission dominante. D’un point de vue clinique, il n’est pas possible de discriminer une SLA familiale d’une SLA sporadique, ce qui suggère des mécanismes communs dans le processus de dégénérescence des motoneurones. Dans environ 20% des cas familiaux, la maladie est liée à la présence d’une mutation dans le gène codant la superoxyde dismutase 1 (SOD1; Rosen et al., 1993), une enzyme de détoxification radicalaire qui protège les cellules contre le stress oxydant. Plus de 80 mutations dominantes différentes du gène codant la SOD1 ont été identifiées et corrélées à l'apparition d'une SLA. L'identification de ces mutations à permis la génération de souris transgéniques exprimant différentes mutations de la SOD1 humaine ou murine (Bruijn et al., 1997; Gurney et al., 1994; Ripps et al., 1995; Wong et al., 1995). L’introduction de cette mutation par transgenèse dans une lignée de souris normales induit chez ces animaux l’apparition de symptômes comparables à ceux qui sont observés dans la SLA (paralysie progressive avec dégénérescence des motoneurones spinaux) dont la gravité est proportionnelle au degré d'expression du transgène. Si la relation entre mutation de la SOD1 et SLA est maintenant clairement établie, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la pathologie sont en revanche peu documentés. Plusieurs hypothèses ont été émises quant aux moyens par lesquels ces mutations entraînent une modification de l’activité synaptique et conduisent à la dégénérescence neuronale: stress oxydant, facteurs environnementaux, excitotoxicité, anomalie du cytosquelette etc... la diversité des propositions reflète sans doute la complexité des mécanismes mis en jeu. La SOD1 est une enzyme de détoxification des radicaux superoxides et l’implication des formes mutées dans l’apparition de la pathologie tend à appuyer l’hypothèse du stress oxydant comme initiateur des processus dégénératifs.
Un autre point toujours en suspens dans la SLA est l’origine cellulaire de cette maladie. Il est maintenant largement accepté que les motoneurones meurent via des processus apoptotiques impliquant l’activation de caspases (Pasinelli et al., 2000) et la voie mitochondriale (Gonzalez de Aguilar et al., 2000a; Guegan et al., 2001). De plus, il a été montré que l’utilisation d’inhibiteurs de caspases (Li et al., 2000) ou la surexpression de Bcl2 par transgenèse (Vukosavic et al., 1999) ralentissent l’apparition de la pathologie. Cependant, les événements initiant ce processus de mort neuronale sont toujours inconnus : la surexpression ciblée de la SOD1 mutée, soit dans les (Gong et al., 2000), soit dans les motoneurones (Lino et al., 2002; Pramatarova et al., 2001), ne conduit pas au développement de la pathologie. Ces résultats suggèrent donc que l’expression spécifiquement astrocytaire ou neuronale de la SOD1 mutée n’est pas suffisante, à elle seule pour conduire à la mort motoneuronale par apoptose.
Notre hypothèse est que l’expression musculaire de la SOD1 mutée est essentielle à l’initiation de la pathologie.
Plusieurs indices soulignent l’importance de la composante musculaire dans le développement de la maladie. D’un point de vue clinique, l’apparition de la maladie se traduit par un rapide déclin de la force musculaire et une perte massive des mitochondries (Chung and Suh, 2002). Cette dégénérescence mitochondriale est associée à un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire des mitochondries au niveau musculaire tant chez les patients (Siciliano et al., 2001) que dans les modèles animaux (Leclerc et al., 2001). De plus il est remarquable que la créatine, substrat du métabolisme énergétique au niveau musculaire ait un effet neuroprotecteur dans la lignée G93A (Klivenyi et al., 1999), et que chez des malades traités à la créatine, les symptômes musculaires soient atténués (Mazzini et al., 2001). On peut donc penser que l’atteinte musculaire primaire est directement liée à un dysfonctionnement mitochondrial.

1°) Résultats préliminaires.
Nos résultats laissent à penser qu’il existe une importante composante musculaire dans le déclenchement de la SLA. Lors d’un criblage différentiel réalisé afin d’identifier les programmes génétiques modifiés précocement dans le modèle G86R de SLAF, nous avons constaté de très importantes modifications du transcriptôme au niveau de la moelle épinière lombaire, bien avant l’apparition des premiers symptômes moteurs. En plus des modifications de nature purement neuronale, comme par exemple la modification de moteurs moléculaires impliqués dans le transport axonal (Dupuis et al., 2000), notre criblage nous a également permis de montrer qu’à un stade asymptomatique, de nombreux processus régulant l’activité cellulaire (propriétés électriques, métabolisme intermédiaire, protéines de la myéline, protéines impliquées dans la croissance axonale…) sont modifiés (Figure 1). Ces modifications ne sont pas spécifiques à la moelle épinière mais se retrouvent également au niveau du muscles gastrocnénien. Parmi les gènes réprimés, nombreux sont ceux impliqués dans la biogenèse mitochondriale et le métabolisme intermédiaire (manuscrit en préparation) et cette répression se retrouve, là encore, au niveau du muscle squelettique, un tissu clé d’un point de vue métabolique. Nous nous sommes donc demandé si la répression de ces gènes pouvait refléter une déficience métabolique plus généralisée et nous avons entrepris une étude sur l’animal entier. Nous avons constaté que les souris SOD1-G86R, bien qu’hyperphagiques, sont plus maigres que les souris contrôles de la même fratrie. Cet hypermétabolisme est dû a une augmentation de la dépense énergétique et contribue à la dégénérescence neuronale puisqu’un régime alimentaire hyperlipidique retarde significativement l’apparition de la maladie et augmente la longévité des souris G86R. Ces résultats appuient eux aussi notre hypothèse concernant l’implication de la composante musculaire dans l’initiation de la pathologie.
Dans ce projet, nous allons explorer cette hypothèse en utilisant des approches complémentaires dans le modèle des G86R et chez les patients SLA afin d’identifier de nouveaux mécanismes et de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de la SLA.



<strong>B) Projet.
1°) Identification de nouvelles cibles pour le diagnostic et le traitement de la SLA : apport des modèles animaux.
La première partie de ce projet à pour objectif d’identifier de nouvelles voies de signalisation impliquées dans la SLA en utilisant les modèles animaux comme point de départ, puis de valider ces résultats dans des biopsies musculaires de patients SLA. Deux approches complémentaires seront utilisées :

- Réalisation de puces à ADN (technologie Affymétrix™) à partir de muscles de souris SOD1 mutée. Cette approche nous permettra d’identifier les gènes spécifiquement régulés chez les souris mutées. Après analyse des résultats, les gènes retenus pour leur potentiel en tant que cible thérapeutique et/ou marqueur diagnostique seront étudiés sur des biopsies musculaires de patients atteints de différentes pathologies neuromusculaires incluant des SLA sporadiques. Ces études nous permettrons donc d’identifier des marqueurs moléculaires spécifiques de la SLA. Ce projet a de fortes implications cliniques puisque ces marqueurs moléculaires devraient permettre de mettre au point de nouveaux outils diagnostiques applicables après des procédures peu invasives (biopsie musculaire). La validation d’un tel diagnostic moléculaire nous permettra de simplifier les essais thérapeutiques en préselectionnant des groupes de patients et en permettant de suivre l’évolution d’une éventuelle thérapie sur un même individu. De plus, cette étude nous permettra de mieux comprendre les mécanismes cellulaires altérés dans la SLA, et, nous l’espérons, de développer des thérapies plus efficaces.

- Afin de vérifier l’importance de l’expression purement musculaire de la SOD1 mutée dans le déclenchement et/ou la progression de la maladie, et de confirmer formellement notre hypothèse, nous sommes en train de générer des souris transgéniques n’exprimant la SOD1G86R que dans le muscle squelettique grâce au promoteur de la créatine kinase musculaire. Si notre hypothèse initiale est correcte, ces souris devraient développer à leur tour une SLA. Cette approche nous permettra de développer un nouvel outil de modèlisation de la SLA et nous ouvrir de nouvelles perspectives quant à la la recherche de nouvelles thérapies et à la prise en charge clinique des patients.


2°) Utilisation de biopsies musculaires pour la recherche de nouvelles cibles pour le diagnostic et le traitement de la SLA.
La seconde partie de ce projet à pour objectif d’étudier, de façon “ extensive ”, le transcriptôme musculaire de patients atteints de SLA en utilisant la même technologie que précédemment (puces à ADN, technologie Affymétrix™). Ce type d’approche a déjà été utilisé avec succès dans d’autres domaines du champ médical, fournissant des outils prometteurs pour le diagnostic et le pronostic de plusieurs maladies.

Cette étude va inclure une série de 20 patients atteints de SLA, recrutés au centre SLA de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, ainsi que de patients contrôles provenant de chirurgies orthopédiques, et également de patients atteints d’autres pathologies neuromusculaires (voir Dupuis et al., 2002). Les biopsies musculaires non invasives seront réalisées chez les patients sous anesthésie locale à l’hôpital, puis les échantillons nous seront envoyés au laboratoire pour pratiquer les analyses. Les gènes identifiés comme étant régulés chez les patients atteints de SLA seront ensuite étudiés en détail chez la souris G86R par les techniques utilisées en routine au laboratoire (biologie moléculaire, techniques morpho-fonctionnelles, transfection etc…) afin de démontrer la signification fonctionnelle de nos résultats.

Financement : toutes les études décrites dans ce projet sont actuellement financées par des crédits provenants de l’Association Française pour la Recherche sur la SLA et autres maladies du motoneurone, ainsi que par l’ALSA (american ALS association). Des subventions ont également été obtenues auprès de compagnies pharmaceutiques, et nous travaillons actuellemnt au développement de brevets pour de nouveau marqueurs diagnostiques et de cibles thérapeutiques. De plus nous sommes en négociation avec des partenaires industriels pour financer un essai clinique de phase 1/2.
Aspect éthique : Ce projet a déjà été soumis et approuvé par le comité d’éthique de l’hôpital de la pitié Salpêtrière. Le travail sur les souris G86R est actuellement soumis au comité local d’expérimentation animale de Strasbourg.

CONCLUSION : Ce projet a pour but de caractériser en détail les changements précoces du transcriptôme musculaire dans la SLA afin d’identifier de nouveaux marqueurs moléculaires utilisables pour le diagnostic ainsi que des cibles potentielles pour de nouvelles thérapies.

Articles parus dans des revues avec comité de lecture (ACL)

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Communications sans actes (COM)

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COM-2 Larmet Y, Trinh E, Gaiddon C, Boutillier AL et Loeffler JP. Le BDNF exerce des effets opposés sur l’expression des récepteurs béta-2-adrénergiques en fonction de l’état de dépolarisation des neurones en grains du cervelet. 4ème Colloque des Neurosciences, 26-28 Mai 1999 – Marseille, France.
COM-3 Trinh E, Boutillier AL, Kienlen-Campard P et Loeffler JP. Etude des gènes du cycle cellulaire au cours de l’apoptose des neurones en grain du cervelet. 4ème Colloque des Neurosciences, 26-28 Mai 1999 – Marseille, France.
COM-4 Loeffler JP, Kienlen-Campard P, Trinh E, Sée V et Boutillier AL. Mécanismes moléculaires de l’apoptose dans les cellules granulaires du cervelet. 4ème Colloque de la Société des Neurosciences, 26-28 Mai 1999 - Marseille, France.
COM-5 Dupuis L, De Tapia M, Gonzalez de Aguilar JL, René F, Lutz-Bucher B et Loeffler JP. Analyse par criblage differentiel des gènes induits par le stress oxydatif dans un modèle transgénique de Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA). 4ème Colloque de la Société Française des Neurosciences, 26-28 Mai 1999 - Marseille, France.
COM-6 Boutillier AL, Trinh E and Loeffler JP. Regulation of the cyclin D1/RB signaling pathway during neuronal apoptosis. European Cell Death Organization School of Haematology. 7th European Conference on Apoptosis, 14-17 novembre 1999 - Ein Gedi, Israel.
COM-7 Trinh E, Boutillier AL and Loeffler JP. Caspase dependent cleavage of the retinoblastoma protein is an early step of neuronal apoptosis. FENS Winter School : Nervous System Reaction to neuronal loss and injury. 10-17 Decembre 1999 - Kitzbühel , Autriche.
COM-8 Boutillier AL, Trinh E, Kienlen-Campard P and Loeffler JP. Regulation of the cyclin D1/RB pathway during neuronal apoptosis. FEBS 26th Meeting of the Federation of European Biochemical Societies, 19-24 Juin 1999 – Nice, France.
COM-9 Boutillier AL, Trinh E, Kienlen-Campard P et Loeffler JP. Régulation des voies de signalisation cycline D1/RB au cours de l'apoptose neuronale. XXVIème Forum des Jeunes Chercheurs de la société Française de Biochimie et Biologie Moléculaire, 21-23 juin 1999 – Nice, France.
COM-10 Sée V, Boutillier AL, Larmet Y, Bito H and Loeffler JP. Cleavage of calcium-calmodulin dependant protein kinase type IV (CAMK IV) during apoptosis induced by potassium deprivation in cerebellar granule cells. Annual Meeting Society for Neuroscience, 23-28 Octobre 1999 – Miami, USA.
COM-11 Dupuis L, De Tapia M, René F and Loeffler JP. Differential screening of mutated SOD1 transgenic mice reveals early up-regulation of a fast axonal transport component in spinal cord motor neurons. 11th Neurex Meeting, 13-14 Décembre 1999 - Basel, Suisse.
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COM-13 Meynadier J, Laurent S, Muller A, Poulain P, Serrie A, Serrie B and Truhel C. Pain education in Mozambique: the role of the french non governmental association “Douleurs sans frontières”. 9ème Congrès de l’IASP, 21-28 Août 1999 – Vienne, Autriche.
COM-14 Boutillier AL, Trinh E, Larmet L and Loeffler JP. Caspase-dependent cleavage of the retinoblastoma protein is an early step of neuronal apoptosis. 30th annual meeting, Society for neuroscience, 4-9 Nov 2000 - New Orleans, USA.
COM-15 Boutillier AL, Trinh E, and Loeffler JP. Caspase-dependent cleavage of the retinoblastoma protein is an early step of neuronal apoptosis. The international cell death society, 6-9 Mai 2000 - Madrid, Espagne.
COM-16 Dupuis L, De Tapia M, René F, Lutz-Bucher B,Gordon JW, Mercken L, Pradier L and Loeffler JP. Gene expression patterning of mutated SOD1 transgenic mice. Congrès SOD 2000, 18-19 Mai 2000 - Paris, France.
COM-17 Dupuis L, De Tapia M and Loeffler JP. Early gene expression pattern in transgenic mice expressing a FALS-linked SOD1 mutation. Congrès SOD 2000, 18-19 Mai 2000- Paris, France.
COM-18 Dupuis L, De Tapia M, René F, Lutz-Bucher B, Gordon JW, Mercken L, Pradier L and Loeffler JP. Differential screening of mutated SOD1 transgenic mice reveals early up-regulation of a fast axonal transport component in spinal cord motor neurons. FENS 2000, 24-28 Juin 2000 - Brighton, Royaume Uni.
COM-19 Trinh E, Boutillier AL and Loeffler JP. Regulation of the retinoblastoma-dependent MDM2 and E2F-1 signaling pathways during neuronal apoptosis. 12th Neurex Meeting, 8 décembre 2000 - Freiburg im Breisgau, Allemagne.
COM-20 Dupuis L, Di Scala F, René F, Stoelcker B, De Tapia M and Loeffler JP. Towards the deciphering of the molecular basis of Amyotrophic Lateral Sclerosis. 12th Neurex Meeting, 8 décembre 2000 - Freiburg im Breisgau, Allemagne.
COM-21 Di Scala F, Dupuis L, Oudart H, René, F, De Tapia M and Loeffler JP. Genetic screening of an experimental model of ALS reveals early defects in intermediary metabolism. 12th Neurex Meeting, 8 décembre 2000 - Freiburg im Breisgau, Allemagne.
COM-22 Dedieu P and Larmet Y. Excitotoxicity-induced hippocampal neuronal death presents apoptotic features. 12th Neurex Meeting, 8 Décembre 2000 - Freiburg im Breisgau, Allemagne.
COM-23 Gonzalez de Aguilar JL, Larmet Y, Girlanda-Junges C, Lutz-Bucher B, Chabert P, Coowar D, Loeffler JP and Luu B. Neurotrophic activity of 2,4,4-trimethyl-3-(15-hydroxypenta-decyl)-2-cyclohexen-1-one in cultured central nervous system neurons. 12th Neurex Meeting, 8 Décembre 2000 - Freiburg im Breisgau, Allemagne.
COM-24 Gaiddon C, Di Como CJ and Prives C. Transactivation function of p73 is inhibited by tumor-derived p53 mutants in mammalian cells and not in yeast. Cancer and Genetics & Tumor Suppressor Genes, 19-23 Août 2000 - Cold Spring Harbor, USA.
COM-25 Gonzalez de Aguilar JL, Larmet Y, Girlanda-Junges C, Lutz-Bucher B, Chabert P, Coowar D, Loeffler JP and Luu B. Neurotrophic activity of 2,4,4-trimethyl-3-(15-hydroxypenta-decyl)-2-cyclohexen-1-one in cultured central nervous system neurons. NGF 2000, 26 Mai-2 Juin 2000 – Montréal, Québec.
COM-26 Larmet Y et Depaulis A. Régulation de l’apoptose dans un modèle de sclérose latérale de l’hippocampe. Congrès de la Ligue Française contre l’Epilepsie. 17-18 Novembre 2000 – Annecy, France.
COM-27 Muller A. Physiopathologie, séméiologie et prise en charge de la douleur. GECO, Arc 2000, 15-20 Janvier 2000.
COM-28 Muller A. Douleurs des amputés de membre. Médecine Physique et Réadaptation, 1-5 Mars 2000- -Montpellier, France.
COM-29 Muller A. Mécanismes des douleurs. Association des Neurologues de l’Est, 18 Mars 2000 – Mulhouse, France.
COM-30 Muller A. Douleurs et amputations. Congrès National de Neurologie, 11-13 Avril 2000 – Montpellier, France.
COM-31 Muller A. Physiopathologie des douleurs, Evaluation des douleurs, Prise en charge de la douleur cancéreuse, Ce qu’on ne vous a pas dit sur la morphine, Où vont les médicaments que vous injectez? Cycle de conférences organisées par la Société Brésilienne d’Etude et de Traitement de la Douleur, Août 2000 – Curitiba, Porto Alegre, Caxias, Florianopolis, Brésil.
COM-32 MullerA. Sensations et douleurs fantômes après amputation. 42ème congrès international de la SFAR, Septembre 2000 – Paris, France; Agora, 25-26 Novembre 2000 – Rennes, France.
COM-33 Trinh E, Loeffler JP and Boutillier AL. Trichostatin A induces neuronal apoptosis via E2F-1 transcriptional activation. FYS meeting, 26-28 June 2001 - Lisbonne, Portugal.
COM-34 Boutillier AL, Trinh E and Loeffler JP. Neuroprotective and pro-apoptotic functions of the RB-binding partners MDM2 and E2F-1. FEBS meeting, 28 Juin-7 Juillet 2001 - Lisbonne, Portugal; 13th Neurex Meeting, 12 Décembre 2001 - Strasbourg, France.
COM-35 Mbebi C, Sée V, Mercken L, Pradier L and Loeffler JP. APP : a membrane receptor that mediates programmed cell death. 6ème Réunion Francophone sur la Maladie d’Alzheimer et le Syndromes Apparentés, Alzheimer 2001. 9-13 Octobre 2001 – Bordeaux, France.
COM-36 Dedieu P, Larmet Y et Loeffler JP. Caractéristion de la mort neuronale dans un modèle de sclérose de l’hippocampe chez la souris. 4ème Congrès de la Société Française des Neurosciences, Mai 2001 – Toulouse, France.
COM-37 Heinrich C, Larmet Y, Marescaux ,C Loeffler JP and Depaulis A. BDNF-dependant neuroplasticity associated with hippocampal sclerosis in mice. 13th Neurex Meeting, 12 Décembre 2001 - Strasbourg, France (Prix du meilleur poster).
COM-38 Larmet Y, Heinrich C, Loeffler JP and Depaulis A. Role of BDNF in epileptogenesis in a mice model of human temporal lobe epilepsy. VIIth NGF Conference, Mai 2002 - Modane,Italie. Muller A. Et quand la douleur résiste? Réunion du Groupe Aquitaine Douleur, Juin 2001 – Bordeaux, France.
COM-39 Muller A. Place de l’anesthésiste dans la prise en charge de la douleur chronique. 43ème Congrès National de la SFAR, 21-23 Septembre 2001 - Paris, France.
COM-40 Muller A. Gabapentine : quelles nouveautés? 11ème Congrès Agora, 21-23 Novembre 2001 – Rennes, France. Muller A. Thérapeutiques “algologiques” des algodystrophies. XXXVIème congrès de pathologie vasculaire, 12-15 Mars 2002 – Paris, France.
COM-41 Boutillier AL, Trinh E and Loeffler JP. Histone acetylation induces neuronal apoptosis through cell type-dependent selective gene transcription. Signal transduction 30 Janvier–2 Février 2002 - Luxembourg.
COM-42 Boutillier AL, Trinh E et Loeffler JP. La répression constitutive de la transcription dépendante de E2F par les HDAC est nécessaire au maintien de la neuroprotection. Apoptose et pathologies, 3-4 Octobre 2002 - Nantes, France.
COM-43 Gaiddon C, Lokshin M, Gross I, Levasseur D, Taya Y, Loeffler JP and Prives C. CDK phophorylate p73 on threonine 86 and regulate its activity. Signaling Pathways and Cancer, 19-22 Avril 2002 - Heidelberg, Allemagne.
COM-44 René F, Dupuis L, Larmet Y and Loeffler JP. A transgenic model to monitor neuronal damages. 3rd FENS Meeting, 13-17 Juillet 2002 - Paris, France.
COM-45 Heinrich C, Larmet Y, Lê-Pham BT, Marescaux C, Suzuki F and Depaulis A. Role of Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in neuroplasticity and epileptogenesis associated with hippocampal sclerosis in mice. 3rd FENS Meeting, 13-17 Juillet 2002 – Paris, France.
COM-46 Dupuis L, Gonzales De Aguilar J, Di Scala F, René F, De Tapia M, Larmet Y, Pradat PF, Lacomblez L, Seihlan D, Prinjha R, Walsh F, Meininger V and Loeffler JP. NOGO provides a molecular marker for diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Neurosciences Meeting, 2-7 Novembre 2002 – Orlando, USA.
COM-47 Mbebi C, Sée V, Mercken L, Pradier L, Müller U and Loeffler JP. The APP family : membrane receptors that mediate programmed cell deah. Neurosciences Meeting, 2-7 Novembre 2002 – Orlando, USA.
COM-48 Dupuis L, René F, Di Scala F, Gonzalez De Aguilar JL, De Tapia M and Loeffler JP. Denervation is not a primary cause of prion protein downregulation occuring in the spinal cord of a transgenic model of amyotrophic lateral sclerosis. Transduction Meeting, Février 2002 – Luxembourg. XIXth International Winter Meeting of the Swiss Society of Neuropathology, Avril 2002 - Saint Moritz, Suisse (3ème prix de poster).
COM-49 Dupuis L, Mbebi C, Gonzalez de Aguilar JL, René F, De Tapia M and Loeffler JP. Gene profiling of mutated SOD1 transgenic mice reveals an early downregulation of the cellular prion protein (PrPc). XIXth International Winter Meeting of the Swiss Society of Neuropathology, Avril 2002 - Saint Moritz, Suisse.
COM-50 Muller A. Mises au point autour de la prise en charge des douleurs dans le cadre de l’urgence. Réunion du Collège des Médecins Urgentistes du Nord et de l’Est, 15 Juin 2002 – Strasbourg, France.
COM-51 Muller A. Voies nociceptives: les nouveaux acteurs de la sensibilisation spinale. 44ème congrès de la SFAR – 21-23 Septembre 2002 – Paris, France.
COM-52 Muller A. Oral administration of ketamine in chronic neuropathic pain: a report of 6 cases. ASHP Midyear Clinical Meeting, 16-22 Septembre 2002 – Atlanta, USA.
COM-53 Muller A. Traitements médicamenteux des douleurs neuropathiques. Congrès de la SFD, 19-23 Novembre 2002 – Lyon, France.
COM-54 Muller A. Forum d’acquisition des connaissances sur la douleur chronique. 1ères journées inter-régionales de la douleur, 6-7 Février 2003 – Colmar, France.
COM-55 Muller A. Usages et mésusages des opiacés. Réunion de l’Association Régionale des Intervenants de la Douleur de l’Est, 24 Mai 2003 – Charleville-Mézière, France.
COM-56 Mbebi C, Sée V, Dupuis L, Larmet Y, Mercken L, Pradier L and Loeffler JP. Amyloid precursor Protein: a signal transducer of extracellular antibody stimulation and neuroinflammation response. Société Française de Neuropathologie, 13-14 Juin 2003 – Rouen, France.
COM-57 Mbebi C, Sée V, Mercken L, Pradier L and Loeffler JP. Involvement of the c-Jun N-terminal kinase/AP-1 signaling pathway in a polyclonal antibody to Amyloid Precursor Protein-induced neuronal death. Apoptosis 2003, 29 Janvier – 1er Février 2003 – Luxembourg.
COM-58 Gaiddon C, Lokshin M, Gross I, Levasseur D, Taya Y, Loeffler JP and Prives C. CDK phophorylate p73 on threonine 86 and regulate its activity. Apoptosis 2003, 29 Janvier 2003-1er Février 2003 – Luxembourg.
COM-59 Rouaux C, Loeffler JP and Boutillier AL. CREB Binding Protein (CBP) degradation is a signal of neuronal apoptosis onset. Apoptosis 2003, 29 Janvier – 1er Février 2003 – Luxembourg.
COM-60 Jokic N, Di Scala F, Dupuis L, René F, Muller A, Gonzalez De Aguilar JL and Loeffler JP. Early activation of antioxidant mechanisms in muscle of mutant Cu/Zn-superoxide dismutase-linked Amyotrophic Lateral Sclerosis mice. Apoptosis 2003, 29 Janvier au 1er Février 2003 – Luxembourg; 15th Neurex Meeting, Mai 2003 - Basel, Suisse.
COM-61 Rouaux C, Jokic N, Mbebi C, Loeffler JP and Boutillier N. Le co-activateur transcriptionnel CREB Binding Protein est spécifiquement dégadré lors de la neurodégénérescence: contribution de l'activité HAT à la neuroprotection. 6ème Colloque de la Société Française des Neurosciences, 13-16Mai 2003 – Rouen, France.
COM-62 Mbebi C, Sée V, Mercken L, Pradier L and Loeffler JP. Involvement of the c-Jun N-terminal kinase signaling pathway in APP-induced neuronal death and induction of monocyte chemoattrant protein. 6th International Conference AD/PD 2003, 8-12 Mai 2003 – Séville, Espagne.
COM-63 Rouaux C, Jokic N, Mbebi C, Loeffler JP and Boutillier N. The co-activator CBP is specifically targeted for degardation during neurodegeneration: contribution of HAT activity in neuroprotection. 15th Neurex Meeting, Avril 2003 – Bâle, Suisse; FENS/IBRO Summer School, Juillet 2003 – Ofir, Portugal.
COM-64 Di Scala F, Dupuis L, René F, De Tapia M, Ruegg M, Bellis M, Pradat PF, Meininger V and Loeffler JP. Modifications précoces du transcriptome musculaire dans la phase prodromique de la SLA. Journées de Neurologie de Langue Française, 2003 - Nantes, France.
COM-65 Di Scala F, Dupuis L, René F, De Tapia M, Pradat PF, Meininger V and Loeffler JP. Les réticulons: une famille de protéines impliquées dans la mort du neurone moteur dans la SLA. Journées de Neurologie de Langue Française, 2003 - Nantes, France.

Portraits

Ces femmes qui tentent de trouver
les mystères des « maladies dégénérescentes »

Le labo AE 34 33 : est une unité de recherches de Strasbourg. Dirigée par Jean-Philippe Loeffler, cette équipe tente de décrypter les mystères de la dégénérescence cellulaire, donc d’expliquer les raisons de toute une série de maladies dites neuro-dégénératives, très connues ou moins connues comme : Alzheimer, Parkinson, Sclérose Latérale Amyotrophique, Creutzfeld-Jacob, maladie de Pick, démence de Lévy, syndrome de l’île de Guam…
C’est dans l’ombre qu’ elles travaillent avec la passion de leur métier : non chercher, mais trouver ! Elles aimeraient trouver des choses «plus reconnaissables, ayant plus une application immédiate». Quand leurs manipulations marchent, elles se disent « excitées comme des puces »
Chacune est dans son rôle : elles travaillent en totale complémentarité. Et chacune sait concilier vie professionnelle et vie privée, travail et loisirs. «Nous vivons pleinement notre condition de femmes. Nous ne sommes pas des marginales.
Nous sommes professionnellement performantes que si nous sommes personnellement épanouies »

Ce n’est pas être toujours facile à gérer. Mais JP (Jean-Philippe Loeffler) sait tenir compte de à la fois de leurs personnalités propres, de leurs impératifs personnels et de leurs volontés de faire progresser les choses.
Rencontres et mini-portraits. Ce qu’elles disent vaut qu’on les écoute…

Anne BOUTILLIER (Laurette ): Les éprouvettes …et le rock

Après un cursus universitaire classique, Anne fait un DEA en 1990, une thèse et post-Doctorat en 1995 à New York . Elle a intégré l’équipe de Jean-Philippe Loeffler en 1996.
Depuis elle est resté fidèle au laboratoire, : « C’est une chance pour moi, dit-t-elle, d’être restée au sein de l’équipe qui a supporté ma thèse ».
C’est une chance, car le système actuel ne permet pas de postuler par le biais d’une candidature spontanée dans un laboratoire.

Bon nombre de chercheurs entrent dans un laboratoire au moment de leur doctorat, après leur thèse : « C’est un chemin obligatoire qui mène à la vie active d’un chercheur ».

- Et votre vie de famille, vos loisirs dans tout cela ? -
« Eh bien ! Je m’en sors assez bien comme nous toutes… J’arrive bien à manager ma famille et mon métier, je consacre beaucoup de temps à ma famille. J’ai même le temps de me consacrer à une autre passion : la musique

En fait, je considère mon métier comme celui d’un artiste. C’est peut être parce que mon mari est musicien… En tout cas, je réussis ma carrière propre sans me détacher de lui. Bien au contraire…

J’ai constitué un groupe de rock féminin, je joue de la basse… le « mil mascara »

C’est ma manière à moi de m’évader et de trouver l’équilibre entre mon travail qui me passionne, qui est prenant ma famille et mon équilibre personnel. Tout doit être conduit de front. »

- Quand avez-vous décidé d’être chercheur, quel à été le déclic ? -

« J’étais déjà très sensible à toute ce qui approchait la biologie durant mon adolescence.
La recherche j’y suis venu simplement, au fur et à mesure de ma carrière, des découvertes, des pistes de recherches à déchiffrer. J’ai apprécié de plus en plus ce qu’est la Biologie et j’adore tout ce qui peut s’y rattacher, tout ce qui reste à découvrir…
Je voulais faire un IUT, pour pouvoir m’assumer rapidement. Un cursus court me convenait parfaitement. Mais j’ai eu un vrai déclic sortis de mon DEA : j’ai découvert ce qu’était la recherche, par les travaux que nous faisions, nous allions vraiment en profondeur dans la recherche.
Surtout, en DEA nous avions un jour de cours et 6 jours de pratique : c’est là que l’on prend vraiment conscience que ce qu’est la recherche.
C’est sûrement là lorsque j’ai enfin travaillé sur une « paillasse » que le mot recherche à pris pour moi toute son ampleur.
Oui, j’y suis venu simplement…Maintenant je suis heureuse de faire ce métier. Quelques fois je me sens comme « Colombo », investi d’une recherche de l’indice qui fera aboutir à des travaux, ou aiguillier des mes collègues à approfondir leurs recherches.
« Il y a un coté polard ou bouquin d’espionnage dans la recherche. La recherche, c’est une investigation, donc une aventure »

Corinne MBEBI : Des muscles aux neurones…

Après un DEUG de physiologie cellulaire, une thèse, un DEA dans une faculté parisienne, c’est en l’an 2000 que Corinne à intégré l’équipe de Jean-Philippe Loeffler

Pour l’heure, elle n’est pas encore titulaire, mais elle a obtenu une bourse auprès de l’INSERM.

Maman d’une petite fille pendant sa thèse en 3ème année, elle a momentanément « laissé de côté » ses études pour sa maternité, sans regret. Une thèse prolongée d’une année, ce n’est rien . « L’arrivée de ma fille a changé ma vie. Toutes les femmes connaissent cela, non ? Je lui consacre toujours tout mon temps libre. C’est logique, c’est normal. Et je ne regrette rien »

- Quand avez-vous décidé d’être chercheur, quel à été le déclic ? -

« Après le BAC en fait, je voulais être Chirurgien en pédiatrie, pour des raisons personnelles qui m’avaient profondément touchées.
Mais les concours m’ont fait un peu peur. Je m’y suis inscrite, mais sans résultat.
Après avoir pris mon année sabbatique car j’avait accouché de ma petite fille, j’ai eu un déclic, lors de l’achat d’une revue scientifique sur le cerveau et le cœur…
J’ai été fascinée par la complexité de ses deux organes, et là j’ai su…Le cœur et le cerveau : là devaient siéger mes préoccupations, là devaient être mes préoccupations scientifiques.
J’ai fait un DEA de Neurosciences, où j’ai travaillé sur les muscles… Ce n’était pas sur le cerveau, ni sur le cœur… mais après tout, cela se recoupe un peu…Le cœur est un bien muscle, non ?… Et les neurones agissent sur les muscles. Dans tous les cas, ce que je fais chaque jour me passionne.
Nous travaillons sur l’essentiel du corps et du comportement humain. Ce que nous essayons de mettre à nu, ce sont des mécanismes et des phénomènes qui sont des énigmes essentielles de la nature humaine. Et au-delà de la connaissance, il y a des applications et des implications très concrètes.
La finalité, ce n’est pas la seule connaissance, c’est la condition humaine. »

- Et votre vie de famille, vos loisirs dans tout cela ? -

« Eh bien, j’ai la chance d’avoir une bonne nourrice ! Durant la période de post-doctorat, j’ai du gérer ma vie personnelle sûrement plus difficilement que d’autres femmes faisant un métier avec des horaires moins contraignants. Mon mari m’aide beaucoup, il est très présent. Lui même est dans la recherche : nous nous partageons les tâches quotidiennes. Notre fille n’en souffre pas… Nous nous partageons la garde pendant le week-end : mon mari s’occupe de notre fille le samedi et moi je fais les courses etc… Je lui consacre le dimanche matin, car l’après midi, je suis souvent au laboratoire : des manipulations sont souvent en cours et doivent être vérifiées.
Mais j’aime m’occuper de ma famille, ce n’est pas toujours évident, mais j’y arrive. Je fais aussi du sport pour m’échapper un peu…
L’équilibre est toujours instable, toujours à trouver. Mais c’est la vie, non ? »


Béatrice LANNES : De la théorie et de la pratique

Béatrice est Médecin spécialiste en Neurologie clinique. Des études normales de médecine l’ont conduite lors de son internat à Strasbourg, à un DEA scientifique ce qui l’a autorisée à ne pas repasser les certifications d’usage.
L’année 1989 pour Béatrice est importante…Dans sa thèse de médecine, interne en médecine elle réalise son souhait de petite fille : être chercheur dans un laboratoire.
C’est donc à temps plein qu’elle exerce son rêve dans un laboratoire et surtout dans l’environnement de son métier : la neurologie.
Elle s’est donnée les moyens de ses souhaits : durant 2 années de 1994 à 1996, elle est partie à Cambridge pour son post-doctorat.
Ensuite, elle a voulu fonder une famille. Cela ne l’a pas empêchée d’avoir un poste à la Faculté de Médecine en tant que Maître de Conférence (MC) aux Universités et patricien Hospitalier (MCUPH).
En fait, elle partage sont temps entre le milieu hospitalier et le laboratoire de recherche.
« C’est très agréable dit-elle, j’ai pu fonder une famille et faire le métier que je rêvais depuis ma tendre enfance, c’est rare non, ?… »
« Le milieu hospitalier me forme encore à la neuro-pathologie et c’est passionnant, j’apprend tous les jours, j’ai la chance d’être au contact des patients cliniques et d’être aussi chercheur des cas cliniques. Et cela me donne beaucoup de force, je vois le patient et ses pathologies, et je collabore avec l’équipe de chercheurs à l’amélioration de leurs pathologies.
Oui, vraiment, c’est un métier que j’aime »

- Et votre vie de famille, vos loisirs dans tout cela ? -

« Je suis très présente pour mon fils : il n’a que 5 ans… Comme toutes les femmes, je gère… Avec mon fils je consacre tout mon temps de loisirs. D’ailleurs, j’ai du mal à le faire garder pour aller voir des concerts sans lui. Nous n’avons pas la télévision C’est une volonté qui nous permet de nous retrouver en famille et surtout de parler. Je préfère qu’il regarde des Dvd ou qu’il s’intéresse aux livres pour y puiser l’information dont il a besoin. Et je suis là , en première ligne, pour répondre à ses questions…

Sans la télévision nous avons de grands moments de discussion, cela me permet aussi de pouvoir lire, j’adore lire, sur l’histoire et la musique notamment. La liberté est un champ qui se gagne tous les jours »


Frédérique RENE : De l’éléphant à la souris

Frédérique, c’est la « Pure et dure » ! FRED, d’un cursus classique, BAC BIO, DEUG DEA Thèse Post-Doctorat, elle a préféré assurer sa vocation sur place plutôt que de partir sans certitude de pouvoir revenir… sur Strasbourg, où elle avait quelques attachements…

Elle a trouvé des financements pour apprendre à faire de la trans-génèse. Et elle y réussit très bien. Apprendre les nouvelles techniques à l’étranger pour revenir ainsi avec un certain savoir-faire, avec une reconnaissance dans sa spécialité : le but a été atteint.

« Cela m’a permis de faire par la suite des recherches très intéressantes. En possédant, en maîtrisant la technique, j’ai été très vite été embauchée ».

Elle a obtenu un poste de MC qui s’était libéré par un départ en retraite. Elle était dans une autre unité de l’Université de médecine au départ, elle a rejoint le laboratoire de Jean-Philippe Loeffler car les thèmes des travaux étaient en rapport avec ses propres recherches.

Maître de Conférence, elle conduit l’enseignement et la recherche. « Entre 192 à 200 heures environs d’enseignement à la faculté de médecine, le reste du temps je le consacre à la recherche. »

Ses recherches portent sur la trans-genèse, la transformation des gènes : elle travaille, accompagnée tous les jours de petites créatures…. Des souris !


- Quand avez-vous décidé d’être chercheur ? Quel a été le déclic ? -

« Je voulais être vétérinaire, mais attention vétérinaire de gros animaux, genre éléphant…Pour faire des recherches neurologiques.
Mais comme je n’étais vraiment pas très attiré par les mathématiques (matière importante pour devenir vétérinaire), je me suis orientée vers des programmes qui se rapprochaient le plus de mes souhaits. J’ai donc diriger mes études vers la biologie.

Je suis resté dans le monde animal, sauf que j’ai dû simplement m’habituer à la taille beaucoup plus petite de la souris… Mais passer de l’éléphant à la souris n’est pas illogique. L’itinéraire s’inscrit même dans les histoires pour enfants, non ? Quoi de plus normal ?
En fait, j’aime la recherche qui porte sur le cerveau, les facteurs neurotrophiques, le développement du cerveau durant la gestation. J’ai été bercée durant toute mon enfance dans ce milieu.
Et par cette préoccupation… Le cerveau, c’est quoi ? Comment çà marche ? Où sont les frontières entre le cérébral et le sensoriel ? »

- Et votre vie de famille, vos loisirs dans tout cela ? -

« En fait, je ne m’en sors pas trop mal.. j’ai deux enfants, un fils et la petite dernière.. J’ai repris mon travail voilà très peu de temps.
En ce moment c’est un peu dur : la petite dernière n’a pas toujours pas décidé de dormir toutes ses nuits….Alors bien sûr, le matin, c’est dur, mais on gère…. Et on y arrive bien. Il y a d’autres compensations : un enfant, c’est une raison de vivre, de vivre plus et mieux.
De mieux s’engager dans ces recherches qui conditionnent l’avenir, les destins de demain. La recherche, ce n’est pas que travailler pour nos propres enfants, c’est aussi travailler pour les enfants des autres, ceux qui sont nés et ceux qui vont naître, ceux que l’on connaît et ceux que l’on ne connaîtra jamais .

Qui plus est, nous habitons à la campagne, j’aime la nature, les animaux. Mon fils adore les animaux aussi : nous allons souvent les découvrir ensemble, observer les insectes dans la nature, cueillir des champignons…Durant de grandes balades, je lui fait voir le monde animal et végétal qui l’entoure. La recherche commence par l’observation ».


Marie DICK : « Une priorité : la vocation de médecin »

Après le BAC, Marie a fait 12 ans de médecine. Puis elle a fait une spécialité de médecine Interne en gériatrie et un DEA de Neuro-phycologie. Cela lui confère une belle expérience.
Chef de clinique en gériatrie, elle a trois missions au sein de sa fonction de médecin de CHU.
- La consultation de médecin : Soigner, faire des gardes aux Urgences générales.
- L’enseignement . Auprès des étudiants, des généralistes de ville, des diplômés en gériatrie, des infirmiers, des ambulanciers, elle partage ses connaissances, ses expériences et ses réflexions
- La recherche . Principalement sur la maladie d’Alzheimer. Elle essaie de passer du malade à la cellule. Un grand voyage à travers l’être vivant. Une exploration qui n’en finit pas…

« Ce métier me donne une ouverture d’esprit et cela fait parti de la culture du médecin. J’ai un métier assez stressant, mais la recherche me fait oublier tout ce qui est pénible, stressant et traumatisant : les urgences, l’angoisse des patients … »

- Et votre vie de famille, vos loisirs dans tout cela ? -

« J’ai un enfant de 4 ans, et cela n’a pas changé ma vision de mon métier. Je n’ai pas toujours le temps de bien m’organiser, je vois peu mon enfant. Mais je ne suis pas la seule dans ce cas. Quelle femme active n’a-t-elle pas ce problème ? Lors des Week-end sans astreinte. Là, je lui consacre vraiment toute mon attention, tout mon temps. »

Je n’ai pas de passe-temps, de hobbies à proprement parlé, j’aime lorsque mes gardes médicales et scientifiques m’en laisse le temps, me consacrer à ma famille, mes amis. Au shopping ; cela compte. Mais si je vais voir un film c’est pour rire….Pas de films mélo-dramatique, ou « intello ». de la détente !

Mon mari m’aide beaucoup …Il privilégie entièrement ma carrière. Il le dit bien, avec l’humour de ceux qui ne sont pas esclaves des publicités : « Parce que TU le vaux bien »

J’ai bien deux mondes, mon travail et ma famille. L’équilibre que j’essaie d’avoir consiste à séparer les problèmes d’un monde à l’autre, de les laisser à la porte de chacun d’eux. Ne mélangeons pas les questions, sachons séparer les genres et ne pas mélanger les choses… »


- Quand avez-vous décidé d’être chercheur, quel à été le déclic ? -

« J’ai toujours voulu faire ce métier. C’est l’image du médecin que je suis que j’avais en tête dès l’adolescence. Et pour moi, c’est vraiment un bonheur de réaliser ainsi, à travers la médecine, un rêve sinon d’enfance, du moins d’adolescence.
J’ai une relation avec les personnes âgées qui est très riche car elles sont reconnaissantes. Et elles me stimulent dans mes actions de recherches.
Je ne me projette pas dans l’avenir, quand je vois des Alzheimer : je les encourage pour qu’ils se soignent. Il y a deux phases importantes de mon métier pour moi ;
· c’est soutenir les patients et les aides (l’environnement familial, les amis, les proches) et leur donner des aides.
· c’est expliquer ce qu’est la maladie. Nous avons un devoir de pédagogie. Tout est plus supportable lorsqu’on sait à quoi l’on va être confronté.

Ce métier me permet de m’épanouir. Il me donne confiance en moi. J’ai l’impression d’être utile. Et je me sens bien dans l’équipe de Jean-Philippe Loeffler, où chacune et chacun à sa place, justifiée, de travailler sérieusement pour des recherches sérieuses.
Nous sommes tous des passionnés. Je me sens bien dans cette équipe, c’est mon milieu.
Je suis juste passionnée. Comme tous et toutes. Mais il n’y a aucun clan, aucune différence. Je n’ai pas souvenir de ne pas avoir été à ma place un seul instant dans ce laboratoire. Nous allons toutes et tous dans le même sens. Que demander de mieux ? »





Un sens très aigu de l’enthousiasme

En tous les cas, ces femmes du laboratoire AE 34 33 de l’Université Louis Pasteur de la Faculté de Médecine de Strasbourg sont toutes très vivantes, actives, joviales. Lorsque leurs travaux sont acceptés, elles ne cachent pas leur joie « C’est génial, disent-elles, là c’est champagne pour tout le monde ».

Pour elles, la recherche est importante, fondamentale, primordiale. Toutes « aimeraient trouver des choses plus reconnaissables, ayant plus une application immédiate ».

Toutes se sentent bien, dans leurs métier et leur vie de famille, avec leurs amis, dans l’organisation de leur temps libre. Elles savent toutes gérer très bien des environnements différents et des situations variées.

Habituées à ne pas mélanger les éprouvettes, chacune d’elles trouve son équilibre. Elles ne mélangent pas les tranches de leurs vies.

Elles sont toutes passionnées. Vous le sentez lorsque vous visitez leur laboratoire, elles vous racontent, vous font découvrir avec chaleur leurs environnement. Avec elles, même les souris sont heureuses….

LE POINT SUR
LA SCLÉROSE LATÉRALE AMYOTROPHIQUE

Dépister tôt la maladie pour mieux la freiner

Finis les mois d’errance, ballottés entre généralistes, neurologues et rhumatologues, les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique pourraient bénéficier bientôt d’un test de diagnostic précoce.


[article de présentation : 2402]

Tout commence généralement entre 45 et 65 ans. Quelques crampes nocturnes puis une main, une cuisse ou une épaule se paralyse, à moins que des difficultés à parler ou avaler n’apparaissent en premier. Petit à petit, chaque muscle va s’atrophier et aucun traitement n’est aujourd’hui capable d’en changer l’issue. La mort survient par arrêt respiratoire au bout de quelques mois ou de quelques années. La sclérose latérale amyotrophique (SLA), ou maladie de Charcot, tient encore les chercheurs en échec.
Rare, la maladie touche 3 nouveaux patients par jour en France. La plupart sont des cas isolés, seuls 5% à 10% sont familiaux. Parmi eux, 20% possèdent un même gène muté, celui de la superoxyde dismutase (SOD), une protéine aux propriétés anti-oxydantes. Sa découverte a permis de mettre au point, en mutant le gène de la SOD chez des souris, des modèles animaux recréant les mêmes symptômes que la SLA.
Grâce à eux, la connaissance de la maladie s’est considérablement améliorée. Plusieurs mécanismes semblent en cause et convergent vers les mêmes phénomènes : une mort cellulaire programmée (apoptose) anormale des neurones commandant les muscles, accompagnée d’une inflammation.
Le rôle du stress oxydant, de la présence d’agrégats protéiques dans ces neurones ou de l’accumulation de neurofilaments est étudié. Une piste prometteuse, explorée par l’équipe du Dr Jean-Philippe Loeffler, concerne le métabolisme : les usines cellulaires de production énergétique, les mitochondries, présentent en effet d’importantes anomalies.
La mort neuronale ne serait cependant pas nécessairement le point de départ de la maladie. Elle pourrait être la conséquence de phénomènes ayant lieu dans les cellules en contact avec eux : les cellules musculaires et d’autres cellules du système nerveux, les astrocytes. Tout cela reste à explorer.

En attendant, les applications thérapeutiques tardent. L’apport de ces modèles est en effet limité. Si de nombreux traitements ont été testés avec succès chez la souris, un seul, le riluzole, est capable de ralentir la progression de la maladie chez l’homme. A condition d’agir tôt. Or, le diagnostic est difficile à poser au début. D’où l’intérêt de la découverte, par l’équipe de Strasbourg, de la présence précoce de marqueurs de la maladie dans le muscle. Grâce à eux, et en présence de symptômes évocateurs, les médecins pourront confirmer plus tôt leur diagnostic. Et ce n’est pas tout. Cette découverte prouve l’apparition d’anomalies spécifiques de la SLA au niveau musculaire avant la mort neuronale. Cela renforce l’idée que la SLA n’a pas pour origine une neuro-dégénérescence mais qu’elle est la conséquence d’un processus pathologique plus général, ce qui ouvre de nouvelles pistes de recherche.





Pour en savoir plus : www.asso.ars.fr




[Interview : 1800s] 1873s
INTERVIEW

Dr Jean-Philippe LOEFFLER, directeur du laboratoire de signalisation moléculaire et neurodégénérescence de l’université Louis Pasteur à Strasbourg



Un test de diagnostic précoce

En quoi consiste ce test diagnostic?
En pratique, il s’agit de mettre en évidence, sur une biopsie du muscle deltoïde, la présence d’une protéine particulière, Nogo-A. Il s’agit de la forme « lourde » de la protéine Nogo, qui existe sous des formes de poids moléculaire différent. Dans un muscle d’un patient en bonne santé ou atteint d’une polyneuropathie, on trouve la forme légère, Nogo-C. Pour une raison encore inconnue, Nogo-A semble, elle, être la signature de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), comme d’autres marqueurs, déjà en cours d’étude.

Quel est son intérêt ?
Il est double. Le test permet de confirmer de façon précoce l’hypothèse d’une SLA, en la différenciant d’une polyneuropathie. Les premiers signes ne permettent pas d’affirmer le diagnostic, il faut souvent attendre d’en voir l’évolution. Or la prise en charge (traitement par riluzole et vitamine E, contrôle du poids, kinésithérapie, prise en compte des handicaps à venir) est d’autant plus efficace qu’elle est initiée tôt. Ce test devrait aussi permettre d’évaluer le stade de progression de la maladie. Le degré d’expression de Nogo-A est en effet corrélé à la gravité des symptômes et à leur vitesse d’évolution.

Quelles sont ses limites ?
Il s’agit encore d’un outil de recherche. Nous l’étudions aujourd’hui avec l’équipe du Dr Vincent Meininger à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière sur des cas pour lesquels le diagnostic est difficile à poser. De plus, nous ne savons pas s’il est prédictif. Pour l’instant, Nogo-A apparaît chez tous les malades et n’a pas été retrouvé chez des patients indemnes de la SLA. Mais quelqu’un ayant Nogo-A développera-t-il nécessairement une SLA ? L’étude des formes familiales le dira. Le test reste donc à valider avant son passage dans la pratique courante mais cela n’est plus de notre seul ressort : des partenaires industriels devront s’y intéresser.





[Recherche : 700s] 733s avec titre
La recherche se poursuit
Par la recherche des mécanismes en cause et donc des cibles thérapeutiques, des progrès se font, pas à pas. L’inhibition de l’expression de la superoxyde dismutase mutée sur des cultures de cellules, comme le recours, chez des souris, à l’arimoclomol, un médicament activant un mécanisme de protection de la cellule face à un stress sont prometteurs. Reste à prouver leur efficacité chez l’homme… Aujourd’hui trois médicaments en sont au stade d’essai clinique. Deux d’entre eux ciblent les mécanismes de la mort cellulaire programmée et interviennent dans le métabolisme énergétique. Le troisième est un facteur « nourrissant » de cellules du système nerveux appelées astrocytes. Résultats attendus en 2005.



[Info légende]
Natasa Jokic et l’équipe du Dr Jean-Philippe Loeffler ont récemment mis en évidence un marqueur moléculaire de la maladie, utilisé comme test diagnostic. Natasa Jokic a reçu pour ce travail une bourse de la FRM de 7.500 euros. Précédemment, le laboratoire avait déjà bénéficié d’un co-financement pour un outil de recherche appelé Phosphor imager de XXXX euros.



Remerciements au Dr Jean-Philippe Loeffler, directeur du laboratoire de signalisation moléculaire et neuro-dégénérescence de l’université Louis Pasteur à Strasbourg et au Dr Vincent Meininger, directeur du service de neurologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris.




APPEL AU DON :
Argumentaire : tout reste à découvrir / pronostic fatal / maladie rare mais qui devient de plus en plus fréquente /répercussions sur d’autres maladies

Une action d'information et de sensiblisation
générale et un soutien concret à une équipe précise

Pourquoi une Association de plus ? Daniel RIOT, le Président de l’AREMANE, répond aux questions et aux objections qui peuvent très légitimement être soulevées et faites…

l Pourquoi le journaliste que vous êtes s’est-il engagé dans le lancement de cette association ?« Je n’ai qu’une carte : ma carte de presse. Je ne suis pas un passionné de la vie associative. Et mes engagements se traduisent d’abord dans mes écrits et mes activités professionnelles.
Qui plus est, je suis de ceux qui, préférant la justice à la charité et ayant une haute idée du service public, estiment que les collectivités organisées (villes, départements, régions, Etats, Union européenne), sont les premières responsables de l’organisation des solidarités et de la lutte contre les fléaux donc des politiques de santé et de la recherche ? »

l Il est vrai que nous payons beaucoup d’impôts et que ce type d’association fait appel à la générosité du public, des gens. La recherche, c’est un devoir d’Etat, non ?« Oui, sans aucun doute. Mais il faut voir les choses telles qu’elles sont. Etre citoyen ne se résume pas à voter de temps en temps et à payer des impôts en confiant son destin à des décideurs plus ou moins lointains. Nous sommes tous des acteurs. Nous devons l’être, surtout quand le rôle de spectateur devient intenable.
J’ai vu, y compris dans mon entourage proche, des victimes de maladies neuro-dégénératives. Et je vois depuis quelques années les difficultés que rencontre Jean-Philippe Loeffler pour que son labo soit hyper-performant. Le hiatus est trop grand.
Il y a un rapport de cause à effet direct entre les ravages des maladies et les insuffisances des politiques de recherches. AREMANE se veut un outil de sensibilisation, une force de pressions et de propositions. Mais AREMANE se veut aussi un vrai moteur de recherche. Rechercher des fonds pour des chercheurs bien identifiés, engagés dans des recherches précises : voilà notre mission essentielle. Les grandes causes se défendent par des synergies et des complémentarités entre le public et le privé, entre des initiatives publiques et des initiatives privées.



l Mais pourquoi soutenir ce laboratoire-là plutôt qu’un autre ?
« Le Hasard et la Nécessité, selon la formule consacrée…Ou plutôt l’Amitié et la Confiance. Je sais ce que Jean-Philippe et son équipe ont réussi avec peu de moyens. Je devine ce qu’ils pourront faire avec davantage de moyens.
L’Association AREMANE ne soutient pas ce labo contre d’autres. Elle le soutient pour qu’il développe des réseaux avec d’autres, pour qu’il cultive des synergies avec d’autres, pour qu’il s’inscrive davantage dans les programmes européens, pour qu’il décroche davantage de contrats industriels et technologiques…Pour que les chercheurs qui travaillent avec Loeffler ne soient pas tentés, comme tant de cerveaux, d’aller s’installer aux Etats-Unis ou ailleurs.

l Vous donnez là une dimension politique à votre action…
« Politique, avec un P majuscule si vous voulez, mais pas au sens « politicien » du terme. AREMANE est statutairement apolitique : elle est délibérément trans-politique et pluri-disciplinaire pour reprendre deux mots que je mets toujours en avant dans mes engagements citoyens. En soutenant concrètement un laboratoire de Strasbourg les membres fondateurs de l’AREMANE se montrent, comme on dit parfois, de « bons » Européens, de « bons » Français et de « bons » Alsaciens. L’avenir dépend en grande partie de la recherche scientifique et technologique. J’ajouterai trois constats déterminants dans cet engagement citoyen pour une cause d’intérêt général et pour une unité de recherche bien précise :

- Loeffler et son équipe ont l’obsession de l’efficacité et de la réussite, mais ils sont habités également par un souci éthique permanent.
- Loeffler cultive plus que d’autres l’inter-disciplinarité, entre chercheurs, praticiens et enseignants. Le seul fait qu’il se soit battu pour être hébergé à la Faculté de médecine n’est pas qu’un symbole. Ce n’est pas un chercheur enfermé dans sa tour d’ivoire.
- Enfin, Jean-Philippe et ses co-équipiers ont un grand sens de l’humain. Pour moi, c’est le plus important. Sa démarche se situe dans une perspective personnaliste, et non individualiste. Ce ne sont pas que des mots. Deux soucis illustrent bien cet engagement et cette philosophie d’action : celui de former des jeunes, de partager ses connaissances, et celui des malades. Sa grande préoccupation, ce n’est pas la maladie, ce sont les malades. La recherche, pour lui , n’est pas une fin mais un moyen. A une époque où l’on oublie trop l’importance des motivations et la conscience de la finalité des actes et des décisions, c’est pour moi très important.



l Mais il existe de nombreuses associations du même type…
« En l’occurrence, abondance de bonnes volontés ne nuit pas…Nous comptons travailler en totale coopération avec d’autres associations. Nous pensons notamment aux associations des parents de victimes de ces maladies qui bouleversent la vie de millions de gens. Derrière la recherche, il y a les gens, les malades et ceux qui les entourent. Ce n’est pas un hasard si le vice-Président de l’association AREMANE est un précurseur et un grand spécialiste de lutte contre la douleur, André Muller. La finalité, c’est l’Homme, la personne humaine, son destin et ses conditions de vie. En fait, très concrètement, nous avons un peu, à notre niveau, en se gardant de comparer ce qui n’est pas comparable, une démarche inspirée par l’IRCAD de Jacques Marescaux, que j’avais un peu soutenu, journalistiquement, à ses débuts.

l Les structures universitaires dans lesquelles s’inscrivent les activités du laboratoire EA3433 ne suffisent-elles pas à assurer les activités de l’équipe de Jean-Philippe Loeffler ? « L’Université Louis Pasteur est l’une des meilleures d’Europe. Le nombre de brevets qu’elle dépose en témoigne. Il ne s’agit pas pour nous de concurrencer l’ULP : en aidant le laboratoire, nous aidons l’Université. Notre démarche s’inscrit dans la logique de l’ouverture des universités sur la société civile, sur le renforcement des liens entre l’Université et l’industrie.
Nous préparons d’ailleurs des Conventions entre AREMANE et l’ULP pour que tout soit clair et pour optimaliser les travaux des uns et des autres. Et nous comptons travailler en pleine synergie avec les facultés et les instituts des Universités de Strasbourg qui peuvent être intéressés par notre démarche. Je pense au CUEJ, aux Arts décos, à quelques unités spécialisées dans la communication . La recherche fondamentale et appliquée ne concerne pas que les scientifiques. Notre démarche est globale, donc pluri-disciplinaire. La santé est aussi un problème politique : Sciences Po doit s’y intéresser. Elle est aussi une affaire commerciale : des actions peuvent être conduites avec l’IECS. Pourquoi pas ? Et la vulgarisation est une discipline journalistique par excellence.
« Labo-Université-Hôpital-chercheurs-praticiens-monde économique et social-institutions politiques-grand public » : l’Association AREMANE se veut un lieu de rencontres. Si la France n’était pas en retard en la matière, nous aurions créé une Fondation. Cela viendra un jour, surtout si un statut européen de la Fondation voit le jour .Et si les réformes en chantier aboutissent.






l Vous citez l’IRCAD, en référence ou en modèle. L’IRCAD, c’est d’abord de la communication, non ? Jean-Philippe Loeffler a-t-il le charisme médiatique de Marescaux ?
« Référence n’est pas ressemblance. Deux remarques : Jacques Marescaux est un grand communicateur. C’est l’une de ses qualités.. Mais le patron de l’IRCAD ne sait pas que « faire-savoir ». Il a, dans son domaine, un « savoir-faire » incontestable. Loeffler est un jeune chercheur plein de qualités professionnelles et personnelles. Son équipe est remarquable. Il sait développer une grande complémentarité entre les membres de son équipe. Les résultats qu’il a déjà obtenu sont remarquables. Pour reprendre une boutade du général de Gaulle , il appartient à cette race des « chercheurs qui trouvent ». Si AREMANE peut le soulager de quelques pesanteurs administratives, de quelques lourdeurs bureaucratiques et de quelques insuffisances budgétaires, il trouvera plus et mieux. Le charisme, médiatique et autre, n’a rien à voir à l’affaire.

l Quelles actions concrètes envisagez-vous à court terme ?« D’abord, installer AREMANE. Nous sommes des volontaires, des bénévoles, mais nous voulons agir en profe
ssionnels. Les membres fondateurs constituent une équipe à la fois diverse et unie. Chacun a son rôle. Structurellement, nous voulons mettre en place un Comité de parrainage (que Michel Hoeffel a accepté de présider, ce qui est un grand honneur pour nous) . Nous avons installé un Comité scientifique qui regroupe des autorités incontestables. Nous mettons également sur pieds un « Club des partenaires » qui va regrouper des décideurs économiques, des représentants de ce qu’on appelle « la société civile » Nous avons sur le feu plusieurs projets très ambitieux, notamment dans l’édition. Attendons qu’ils prennent corps pour en parler. D’ores et déjà, je peux annoncer une lettre d’information régulière (dix numéros par an), l’organisation d’une soirée de soutien (fin février 2004), la mise en place d’un site Internet (www.remane.org et www.aremane.com) Une campagne de prospection va commencer : il est clair que nos activités dépendront de notre capacité de trouver des financements publics et, surtout, privés. Des projets , nous en avons plein les têtes. Mais nous sommes tous de bénévoles pris par d'autres abligations professionnelles et autres.Le temps associatif est plus lent qu'on le voudrait. Hélas!Toutes les bonnes volontés sont les bien venues"

Propos recuillis par William Petitjean ( octobre 2003)

« Comprendre les mystères des maladies folles ».

Jean-Philippe Loeffler est plus à l’aise quand il cultive ses orchidées, bricole dans sa maison de Berstett, cherche des champignons ou fait la cuisine pour ses amis que devant des micros, des caméras et des journalistes. Il est comme paralysé par l’ampleur et l’importance de ses recherches. Il a l’humilité des gens qui prennent ce qu’ils font très au sérieux sans se prendre eux-mêmes au sérieux. Il préfère le faire au faire-savoir, l’être au paraître. « Il y a tellement de gens qui font des choses extraordinaires », se plait-il à dire « Je ne suis qu’un OS de la recherche. Un petit chercheur, avec une petite équipe dans un petit labo ». En fait, confie-t-il parfois, à ses proches, « mes «origines modestes me collent à la peau . Tout ce que je sais n’est rien par rapport à tout ce que je ne sais pas. Et tout ce que je fais n’est rien par rapport à ce que je voudrais faire »

l Comment vous est venue votre vocation de chercheur ?
« A l’âge de dix ans, en jouant avec la panoplie du parfait petit chimiste qu’on m’avait offert en cadeau. Tout a explosé. J’ai failli mettre le feu à la maison. Ce n’est pas chercher qui me passionne : c’est comprendre, décrypter des mécanismes mystérieux, percer des énigmes. La nature en est pleine ! tant de choses nous restent inaccessible. »

l Quelle est votre formation ?
« J’ai effectué des études de physiologie à l’ULP de Strasbourg où j’ai soutenu mon doctorat en 1984. J’ai ensuite eu l’occasion de conduire des recherches au prestigieux institut Max Planck de Munich en Allemagne ainsi qu’aux Etats-Unis à Harvard et à la Mount-Sinaï Medical School de New-York. C’est d’ailleurs là que j’ai enseigné la Neurobiologie de 1987 à 1995 après avoir été nommé professeur invité.

l Vous n’êtes pas professeur ; C’est l’un de vos regrets ?
« Oui et non. Oui parce que le titre me faciliterait parfois bien des choses, m’ouvrirait des portes qui restent souvent fermées, engendrerait davantage de reconnaissance dans l’environnement universitaire. Cependant, je préfère me consacrer à plein temps à un travail de recherche qui me passionne. »

l Vous dirigez un petit laboratoire, dites-vous. Est-ce un handicap ?
« C’est surtout un atout. Les petites unités ont l’avantage de l’homogénéité. On y développe un authentique esprit d’équipe. Nous ramons tous dans le même sens. Il y a un minimum de pesanteurs bureaucratiques. Et le maximum de souplesse. Notre atout principal, c’est la complémentarité des membres de l’équipe. Des chercheurs, des enseignants, des médecins, des praticiens…Ce qui nous manque, ce ne sont pas les effectifs : ce sont les moyens en matériel et en soutiens logistiques. Nous n’avons pas de secrétariat, par exemple. Nous sommes tous condamnés à faire à la fois les courses, la cuisine et la vaisselle…Nous avons trop de tâches qui sont faites par nécessité au détriment de notre raison d’être : la recherche. C’est en cela que l’association AREMANE peut nous aider très sérieusement. »

l Vous allez devoir vous exposer davantage, vous médiatiser, comme on dit..
« C’est le revers de la médaille. Mais c’est pour la bonne cause. Ce n’est pas moi qui suis responsable du système dans lequel nous vivons. Pour recevoir des aides, décrocher des contrats, obtenir des financements, il faut être connu et reconnu . Ce n’est pas une affaire d’ego, c’est une impérative nécessité. Je déteste la frime, les paillettes, le paraître, tous les défauts de la société-spectacle. La notoriété que nous essayons d’accroître est d’abord une crédibilité. Nous ne ferons pas n’importe quoi. J’ai eu la chance de me lier d’amitié avec d’excellents professionnels des média et du monde des affaires. Je leur ai exposé mes problèmes. Ils m’aident. Leur soutien m’est déjà précieux. Nous verrons l’efficacité des démarches. Une chose est sûre : d’ores et déjà la création de l’AREMANE permet une plus grande sensibilisation de l’opinion et des décideurs aux fléaux de ces « maladies folles ». Ce seul résultat est une première récompense de leurs efforts et des nôtres. »

l Comment résumer les activités de votre laboratoire en un langage clair ?«Notre champ d’activité , c’est la mort neuronale. Nos neurones sont faits pour vivre au moins 120 ans. Pourquoi s’altèrent-ils, dégénèrent-ils parfois aussi vite, et d’une façon aussi inégale d’une personne à l’autre ? Telle est la question. Une question qui en soulèvent bien d’autres… Autour de cette question, nous faisons de la recherche fondamentale, essentielle et malheureusement trop négligée d’une façon générale, de la recherche appliquée sur les secteurs très spécialisés, un travail de formation et d’enseignement. »

l Quelques chiffres pourraient nous donner un aperçu de ce que vous avez, déjà fait. Combien de brevets avez-vous déjà déposé, par exemple ?
« Neuf en quatre ans. La plupart concernent des tests de dépistage précoce des maladies neuro-dégénérative, ce qui est très important pour les malades et leurs entourages. Nous avons également publié 43 communications dans des revues scientifiques reconnues mondialement. Pendant cette même période, nous avons fait 65 communications sans actes, participé à une douzaine de conférences internationales, participé à huit ouvrages scientifiques, animé cinq conférences « grand public ». Au niveau de l’enseignement, nous avons encadré six thèses de doctorat, accompagné sept étudiants de troisième cycle, reçu des dizaines de stagiaires. Mais le quantitatif n’est rien. C’est le qualitatif qui importe le plus. »
l Pourquoi vous être installés à la Faculté de Médecine ?
« Parce que nos recherches sont de plus en plus médicalisées . La recherche qui est menée dans notre unité suit une trajectoire qui, à partir d’études fondamentales (signalisation intracellulaire de la mort neuronale), s’est orientée vers les pathologies neuro-dégénératives, avec, pour le futur, des objectifs à la fois diagnostiques et thérapeutiques. La pluridisciplinarité, associant chercheurs et cliniciens de terrain investis dans la recherche, nous semble être un gage d’interactions fécondes et de réussite. »

l Vous pouvez travailler effectivement avec la Faculté de médecine et les Hôpitaux ?«
C’est le but même de notre installation à la Faculté de médecine de Strasbourg. Avec les hôpitaux, nous menons une expérience pleine d’enseignements à Paris. Cette étude inclut une série de patients atteints de SLA, recrutés au centre SLA de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, ainsi que des patients contrôles provenant de chirurgies orthopédiques, et des patients atteints d’autres pathologies neuromusculaires. Les biopsies musculaires non invasives sont réalisées chez les patients sous anesthésie locale à l’hôpital, puis les échantillons nous sont envoyés au laboratoire pour pratiquer les analyses. »

« Les gènes identifiés comme étant régulés chez les patients atteints de SLA sont ensuite étudiés en détail chez la souris trans-génique par les techniques utilisées en routine au laboratoire (biologie moléculaire, techniques morpho-fonctionnelles, transfection etc…). Cela leur permet de démontrer la signification fonctionnelle de nos résultats, et de progresser dans nos recherches si complexes. »

l Cela ne soulève-t-il pas d’épineuses questions d’éthique ?
« Les questions d’éthique sont constamment présentes dans toutes nos expériences et dans toutes nos démarches. Les recherches que nous conduisons en coopération avec l’hôpital de la Salpêtrière ont déjà été soumises et approuvées par le comité d’éthique de l’hôpital. Une demande similaire a également été déposée auprès du comité des hôpitaux universitaires de Strasbourg (HUS). Par ailleurs, tous les travaux sur les animaux sont soumis à l’approbation du comité local d’expérimentation animale de Strasbourg. Nous savons que la fin ne justifie pas tous les moyens, mais il faut savoir concilier éthique, législation et obligation de résultats. Les modalités sont toujours difficiles, mais les finalités sont vitales.
En l’occurrence, il s’agit de caractériser en détail les changements précoces du transcriptôme musculaire (c’est-à-dire de l’ensemble des gènes exprimés dans les muscles) dans la SLA afin d’identifier de nouveaux marqueurs moléculaires utilisables pour le diagnostic ainsi que des cibles potentielles pour de nouvelles thérapies. Dépister pour soigner ! »
l Vous travaillez de plus en plus sur des tissus humains…
« Il faut bien. Les souris ne suffisent pas… Nous avons le projet de réaliser de façon prospective et dans le cadre législatif actuel, une banque de tissus neuropathologiques. La constitution de cette banque dans les années qui viennent devra se faire en connexion avec le Centre de Ressources Biologiques (CRB), en cours de mise en place aux HUS (Hôpitaux universitaires de Strasbourg) et seul susceptible d’acquérir des tissus humains selon une procédure d’assurance-qualité qui garantisse le consentement et la sécurité des personnes, la protection de l’environnement et la traçabilité du tissu.
Cette stratégie permettrait de fournir pour la recherche des tissus émanant de patients pour lesquels on dispose de données cliniques validées (épidémiologiques, sémiologiques, diagnostiques), avec l’assurance que le prélèvement, la conservation et la distribution répondent à des exigences de qualité et de conformité aux dispositions. Outre la conformité avec la législation en vigueur, la réalisation d’une telle banque permettra de disposer de matériel congelé, ce qui n’est pas le cas actuellement. Le concours des associations de malades concernées sera également recherché. »

l Vous travaillez sur des tissus humains vivants ou morts ?
« En terme d’affections neuro-dégénératives l’anatomie pathologique reste, à l’heure actuelle, le seul moyen d’affirmer le diagnostic. Les biopsies de tissu nerveux sont un geste invasif, qui n’est jamais envisagé en l’absence de traitement étiologique de l’affection soupçonnée. C’est donc à l’autopsie qu’il faut avoir recours. Etablir un diagnostic positif, même s’il n’est posé qu’après le décès du patient, est essentiel pour au moins deux raisons :

1)sur le plan de la recherche fondamentale, la vérification sur tissus humains pathologiques, d’hypothèses issues de la recherche fondamentale (dans des modèles in vitro et dans des modèles animaux) est une étape indispensable à leur validation.
2)la mise en place d’essais thérapeutiques avec des molécules à visée étiologique devra obligatoirement vérifier sur des critères neuropathologiques si des sujets ont été inclus à tort, les critères cliniques et paracliniques pouvant être trompeurs.

l On dit que les pratiques de l’autopsie régressent…
« Oui. La pratique de l’autopsie est malheureusement tombée en désuétude presque partout en France. Des voix commencent à s’élever contre les conséquences graves de la perte de cette pratique. A Strasbourg, cette pratique doit être « réactivée », notamment en ce qui concerne les affections neurodégénératives. Cela sera possible grâce à l’existence d’un réseau associant des neurologues, des gériatres et des neuropathologistes motivés qui, pour la plupart collaborent à notre projet de recherche. »

l Vous travaillez directement sur le cerveau ?
« Oui, quand on en trouve…Des cerveaux humains peuvent être obtenus de deux façons : soit lors d’autopsies réalisées dans le cadre de dons à visée scientifique ; soit, le plus souvent, dans le cadre d’autopsies réalisées à des fins diagnostiques, dont les prélèvements pourraient donner lieu à une requalification à visée scientifique. »

l Et si nous parlions finances…
« Sur les quatre dernières années les contrats en réponse à des appels d’offre privés ou publics nous ont permis de générer un fond de fonctionnement de 126.183 €uro y compris les salaires des post-doctorants et de 22.611 €uro d’équipement. Pour chacun de ces contrats, des rapports d’activité sont remis aux comités scientifiques des financeurs. Ces fonds de fonctionnement étant gérés pour la plupart par l’Université Louis Pasteur, un prélèvement de 12 % est effectué. L’ensemble de ces financements contractuels représentent plus de 75% de nos ressources de fonctionnement.
La dotation globale de fonctionnement de notre équipe était de 26.927 €uro par an pour le fonctionnement et de 9.070 €uro pour l’équipement. Après les prélèvement de 8% par les différentes instances (IFR). »

l Et vous auriez besoin de combien de ressources complémentaires ?
« Je ne veux pas vous donner une estimation globale. Nous avons un programme de recherche jusqu’en 2008 qui implique des achats de matériels lourds, des expériences coûteuses, des participations à des réunions internationales onéreuses, des besoins en compétences. L’argent, en l’occurrence, c’est du temps. Du temps gagné pour la recherche, donc contre la maladie. Et contre la mort »

l Vous recherchez quels types de contrats industriels
« Il y a deux types de contrats. Le premier est « léger » si l’on peut dire. Il se rapporte à des offres de compétences, de savoir-faire. Nos quatre enseignants-chercheurs ont des spécialités. Notre expérience universitaire peut servir à des laboratoire pour des entreprises privées et être monnayée dans l’intérêt de notre unité de recherche. »

l Quelles sont ces spécialités « pédagogiques »?
« C’est un peu technique, pardon : les « bases moléculaires de l’apoptose », dont s’occupe Yves Larmet, la « pharmacologie des systèmes » , « l’imagerie confocale & microscope », la biologie cellulaire, la bio-informatique… »

l Et le deuxième type de contrat : il est plus lourd ?
« En argent et en temps, oui. Ce sont des recherches qui répondent à des demandes spécifiques, dans le champ de nos compétences, bien sûr. C’est évidemment très technique. Nous élaborons des offres précises dans un dossier technique et scientifique actuellement mis au point par l’AREMANE. Nous recherchons en priorité, bien sûr, des programmes qui entrent dans notre stratégie de recherche. L’efficacité, c’est la cohérence, la concentration, l’approfondissement. Nous ne vaincrons les « maladies folles » que par la mise en commun de découvertes extrêmement partielles et ponctuelles. C’est bien pour cela qu’il faut considérer tous les laboratoires comme complémentaires et non comme rivaux. »

l La guerre des labos, les rivalités entre chercheurs, la concurrence outrancière et parfois déloyale ne sont pas des inventions de journalistes…
« C’est vrai, les chercheurs sont d’abord des hommes. Connaissez-vous un secteur d’activité ou la confraternité est authentiquement fraternelle? En matière de recherche médicale, les intérêts financiers compliquent encore les choses. Mais la réussite globale est liée à la multiplicité des acteurs. La concurrence stimule, non ? »

l Dans ce contexte, AREMANE constituera un atout pour votre laboratoire…
« C’est le but. Nous verrons plus tard s’il est atteint. Tout dépend tellement de tellement de choses, de facteurs qu’on ne contrôle pas. Mais il n’y a pas de réussite sans foi, sans confiance. Nous avons, en terme de recherche, des ambitions légitimes. AREMANE doit nous permettre de nous doter des moyens de nos ambitions. Notre réussite sera celle de tous ceux qui soutiennent AREMANE »

l Cette initiative ne pose pas de problème au niveau de l’Université Louis Pasteur ?« Toute mon équipe est très fière d’appartenir à l’ULP, qui est reconnue comme l’une des meilleures universités de France et qui est particulièrement performante en matière de valorisation des recherches. Elle est, selon la formule de M . Bernard Carrière son président, une « Université ouverte ». AREMANE s’inscrit dans cet esprit d’ouverture, dans cette politique de dynamisation optimale, dans cette volonté collective de renforcer l’ULP comme un acteur essentiel de la Région et comme un facteur de découverte, d’approfondissement et de diffusion des connaissances Renforcer notre laboratoire, ‘est bien sûr, travailler pour l’ULP, pour l’ULP-Industrie, pour la Faculté de médecine et pour la Faculté des sciences de la vie, pour l’ensemble du pôle alsacien et rhénan qui travaille sur les neuro-sciences. Les présences du professeur Philippe Poindron, le président de « Biovalley », et de Pascale PIQUET de Neurex dans notre comité scientifique sont à cet égard, chargées de signification. »

Propos recueillis par Jacques Déhaire

(Interviewe réalisée en octobre 2003 au moment du lancement de l'association AREMANE)